食管癌在全球范围内造成了沉重的疾病负担，特别是在东亚地区，其发病率和死亡率均较高。在中国，ESCC是主要的组织学亚型，占所有食管癌病例的90%以上。ESCC通常在晚期才被发现，预后较差，5年生存率仅为15%到25%。ESCC的治疗面临诸多挑战，包括疾病在诊断时的分期较晚、生活方式和环境因素的影响，以及筛查和早期检测项目的不均衡发展。此外，ESCC的基因组和表观基因组具有广泛的多样性，这促进了表型的可塑性、克隆进化和治疗抵抗性。因此，需要高维方法来解析细胞状态和空间组织，以开发针对性的免疫治疗策略。

中国医学科学院北京协和医学院Li Yin、中国医学科学院肿瘤医院刘芝华等人通过对食管鳞状细胞癌（ESCC）的免疫微环境（TME）进行深入分析，揭示了其复杂的免疫细胞组成及其对治疗反应的影响。相关内容以“Single-cell atlas of the esophageal squamous cell carcinoma immune ecosystem to predict immunotherapy response”为题发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。

【主要内容】

1免疫细胞图谱的构建

研究者们构建了一个包含超过1000万个细胞的单细胞图谱，揭示了ESCC肿瘤微环境中的免疫细胞组成。结果显示，ESCC肿瘤微环境中存在明显的免疫细胞分区，特别是CD4⁺和CD8⁺中央记忆T细胞（TCM）在肿瘤部位的缺乏。这一发现为理解ESCC的免疫逃逸机制提供了重要线索。

图1 人食管鳞癌主要免疫细胞的蛋白质组图谱

2 T细胞亚群的特征

研究者们进一步分析了CD4⁺和CD8⁺ T细胞的亚群特征。在ESCC肿瘤组织中，调节性T细胞（Tregs）表现出高浸润率，占免疫细胞群体的48.5%，显著高于血液（6.0%）和邻近非肿瘤组织（17.1%）。这些Tregs细胞表达CD25、FOXP3，并共表达ICOS，显示出激活的调节状态。此外，研究者们还发现了一个CD25⁺FOXP3⁺CTLA4⁺CD39⁺的Treg亚群（C20），在肿瘤中显著富集。

在CD8⁺ T细胞中，研究者们识别了11个不同的亚群，包括一个幼稚细胞群、两个中央记忆（TCM）细胞群、四个耗竭样（TEX）细胞群、一个效应记忆（TEM）细胞群、一个终末分化效应记忆RA（TEMRA）细胞群和两个组织驻留记忆（TRM）细胞群。这些亚群在不同组织中的分布表现出显著的异质性，特别是在肿瘤组织中，耗竭T细胞状态更为丰富。

图2 表征ESCC TME中的T细胞表型和中药抗肿瘤策略

3 T细胞的抗肿瘤功能

研究者们通过体外共培养实验，发现补充患者来源的TCM细胞可以恢复对肿瘤细胞的细胞毒性反应。这一发现表明，TCM细胞在ESCC肿瘤微环境中可能具有重要的抗肿瘤功能，为未来的治疗策略提供了潜在的方向。

4 PD-L1⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）

研究者们还分析了髓系细胞的特征，特别是PD-L1⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。这些细胞在ESCC肿瘤微环境中表现出高表达PD-L1，并且与临床益处相关。体外实验显示，PD-L1阻断可以重新编程TAMs，使其倾向于促炎状态，表明这些细胞具有药理学可塑性。

图3 巨噬细胞中高 PD-L1 表达与免疫治疗结果的改善相关

5 CD39⁺肿瘤浸润T细胞

研究者们发现，CD39⁺肿瘤浸润T细胞与良好的预后和对PD-1阻断的高反应性相关。功能实验显示，CD39的功能抑制可以损害细胞毒性T细胞的活性。

图4 肿瘤浸润性T细胞上的高CD39与良好的预后相关

图5 CD39高表达患者受益于免疫治疗

【全文总结】

本研究提供了ESCC肿瘤微环境的全面免疫图谱，揭示了关键的免疫缺陷和针对性干预的机会。这些发现强调了根据TME的特定免疫特征量身定制免疫治疗的潜力。研究结果为开发综合生物标志物和联合治疗方案提供了理论基础，有望改善ESCC患者的治疗效果。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02446-x

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