免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)是肿瘤治疗的革命性突破，成为继手术、放疗、化疗及靶向治疗之后的重要治疗手段，可显著改善晚期恶性肿瘤患者的预后。其作用机制主要是通过抗体阻断免疫检查点的活性，从而恢复并增强效应T细胞对肿瘤细胞的特异性识别与杀伤能力，激发全身性抗肿瘤免疫应答。目前，ICIs已成为多种晚期恶性肿瘤的标准治疗，适应症从最初的黑色素瘤逐步扩展至肺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等多种实体瘤。然而，ICIs在显著延长患者生存时间的同时，也可能因T淋巴细胞过度激活而引发多器官免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)。其中，ICIs相关心肌炎(ICI-associated myocarditis, ICIAM)是严重的irAE，虽然发生率较低，但死亡率高达40%–60%，成为导致患者短期内死亡的重要原因之一。

2025年9月，山东大学齐鲁医院心内科张梅教授、刘晓玲副教授团队在国际权威期刊Seminars in Cancer Biology上发表综述，系统性地梳理了免疫检查点抑制剂相关心肌炎的分子机制与治疗策略的最新进展，该综述不仅深入揭示了ICIAM发生发展的多层面机制，也为临床医生从早期预警到精准干预提供了全面而深入的理论依据和实践视角。 

人体的免疫系统受共刺激和共抑制信号(免疫检查点)的双重调控。生理情况下，抑制性免疫检查点可以监测过度活化的免疫细胞，防止自身免疫反应发生。在肿瘤微环境中，T细胞因长期暴露于肿瘤抗原刺激下而发生表型标志物改变，表现为多种共抑制性免疫检查点上调，T细胞增殖能力和效应功能均下降，肿瘤微环境处于免疫抑制状态，妨碍了免疫系统对肿瘤细胞的清除。因此，干扰共抑制免疫检查点已成为当前肿瘤免疫治疗的研究焦点。目前临床上使用的ICIs主要是针对抑制性免疫检查点蛋白细胞毒性淋巴细胞活化相关抗原4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡受体-1 (PD-1)及其配体1 (PD-L1)的单克隆抗体。近年来还发现了许多其他的免疫检查点分子，如淋巴细胞活化基因3 (LAG-3)、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白3 (TIM-3)等也在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，其相应抑制剂正在研发和临床试验中。其中，LAG-3抑制剂已获批与PD-1抑制剂联合用于晚期实体瘤治疗，为肿瘤免疫治疗提供新方向。 

ICIAM中位发病时间在首次用药后27至34天，约75%的病例发生在初始治疗的6周内，其临床表现多样，可从无症状的心肌损伤标记物升高到心力衰竭、心律失常甚至猝死。约有23%-37%的ICIAM患者会并发肌炎，11%并发重症肌无力，形成重叠综合征。联合免疫治疗显著增加心肌炎的发生率和死亡率。在发病机制方面，文章归纳了多种可能的病理生理过程。主要包括T淋巴细胞介导的免疫损伤，特别是CD8+ T细胞对心肌组织的浸润和细胞毒性作用；巨噬细胞极化及其与T细胞的相互作用；共同抗原理论，即肿瘤与心肌组织存在相似抗原表位导致交叉免疫反应；自身抗体对心肌细胞的攻击；以及炎症因子和趋化因子网络的异常激活。此外，心脏成纤维细胞、肠道菌群失调、遗传与环境因素等也在疾病发生中扮演重要角色。 

在治疗管理方面，目前的核心策略是一旦怀疑或确诊ICIAM，应立即停用ICIs并启动免疫抑制治疗。糖皮质激素是首选药物，对于重症患者需使用大剂量糖皮质激素冲击治疗。若糖皮质激素疗效不佳，需启用二线免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯、英夫利昔单抗、托珠单抗、阿巴西普、他克莫司等。此外，血浆置换、抗胸腺细胞球蛋白等也可用于难治性病例。文章强调，治疗应基于临床表现严重程度实施分级管理，强调心内科、肿瘤科等多学科协作，同时密切监测药物不良反应。

综上，本综述全面梳理了免疫检查点抑制剂相关心肌炎的流行病学、临床特征、分子机制及治疗策略，指出尽管其在机制研究和临床管理方面已取得一定进展，但仍缺乏高质量的随机对照试验证据。未来需进一步探索其具体分子通路，以开发更有效的生物标志物和靶向治疗方法，最终改善癌症患者的生存预后。

山东大学齐鲁医院心内科硕士研究生李嘉琪为论文第一作者，张梅教授、刘晓玲副教授为论文共同通讯作者。该研究获国家重大科技专项、国家自然科学基金项目、山东省自然科学基金项目资助。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1044579X25001221?via%3Dihub

Tags： Semin Cancer Biol 山东大学齐鲁医院张梅/刘晓玲团队发文聚焦免疫检查点抑制剂相关心肌炎的分子机制与治疗策略新进展