抑郁症是临床精神病学面临的重大挑战。目前，氯胺酮与电休克治疗是已知能够产生持久抗抑郁效果的两种干预手段。然而，氯胺酮可能带来解离等神经副作用，且具有较强的成瘾性；而电休克则可能带来短期失忆、健忘，甚至认识受损等严重副作用。当前，正是由于这两类治疗手段背后共同的神经生物学机制长期不明，极大限制了更安全、更有效疗法的开发。

11月6日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏实验室在Nature期刊发表题为“Adenosine Signalling Drives Antidepressant Actions of Ketamine and ECT”的研究成果。研究发现大脑中一种名为腺苷（Adenosine ）的信号分子，是氯胺酮（Ketamine）与电休克疗法（ECT）产生快速抗抑郁作用的核心通路，并基于此提出“间歇性低氧干预方案”（aIH），实现安全、可控地诱发大脑内腺苷释放，从而达到显著抗抑郁效果。

研究者首先利用基因编码的腺苷探针GRAB_ado，通过光纤光度测量技术，在小鼠体内实现了对特定脑区细胞外腺苷浓度的实时动态监测。研究发现，在给予亚麻醉剂量的氯胺酮后，小鼠内侧前额叶皮层与海马体区域出现了快速且持续的腺苷水平升高，而伏隔核区域则未观察到类似变化。同样，在实施电休克治疗时也观测到了内侧前额叶皮层内类似的腺苷释放。

图1. 氯胺酮（Ketamine）和电休克疗法（ECT）诱导内侧前额叶皮层腺苷激增

接下来，研究者通过遗传学与药理学手段，确证了腺苷信号对于抗抑郁效应的必要性。在腺苷A1受体或A2A受体基因敲除的小鼠中，氯胺酮与电休克治疗在强迫游泳实验和糖水偏好实验中所表现出的抗抑郁效应完全消失。在野生型小鼠中，系统性给予A1或A2A受体拮抗剂，同样能够阻断氯胺酮的抗抑郁作用。重要的是，受体敲除并不影响氯胺酮诱导的腺苷释放本身，也不影响其引起的运动亢进效应，表明腺苷信号通路特异性地介导了其治疗作用，而非特异性的行为效应。

图2. 遗传学与药理学手段证明腺苷信号介导了氯胺酮的快速抗抑郁表型

为进一步确定腺苷信号的作用脑区，研究者进行了环路层面的功能验证。实验发现，直接向内侧前额叶皮层内注射腺苷，或利用光遗传学技术特异性激活该区域的星形胶质细胞以诱导内源性腺苷释放，均足以在抑郁模型小鼠中产生快速的抗抑郁行为效应。相反，利用AAV介导的CRISPR/Cas9技术，特异性在内侧前额叶皮层敲低A1或A2A受体，则阻断了全身给予氯胺酮所产生的治疗效果。这些结果共同表明，内侧前额叶皮层是腺苷信号介导快速抗抑郁作用的关键节点。

图3.内侧前额叶皮层腺苷信号与抗抑郁表型之间的充分必要性

在机制上，研究深入探索了氯胺酮提升细胞外腺苷水平的来源。研究发现，氯胺酮并未引起细胞外ATP/ADP水平的升高，且其效应在CD73敲除小鼠中依然存在，排除了细胞外核苷酸水解是其主要来源的可能性。进一步实验表明，抑制平衡型核苷转运体ENT1/2可显著减弱氯胺酮诱导的腺苷释放，提示其来源为细胞内。利用ATP/ADP比率传感器PercevalHR，研究者观察到氯胺酮能够迅速降低内侧前额叶皮层中兴奋性神经元、抑制性神经元及星形胶质细胞内的ATP/ADP比率，且这一代谢变化在时间上早于细胞外腺苷的升高。体外线粒体代谢流分析显示，氯胺酮在治疗相关浓度下可直接抑制线粒体三羧酸循环的代谢通量。这些证据共同勾勒出一条新通路：氯胺酮通过直接调节细胞能量代谢，增加细胞内腺苷，进而通过核苷转运体释放至细胞外。

图4. 氯胺酮诱导大脑腺苷释放机制

基于对上述机制的深入理解，研究者以“增强腺苷释放”为表型指标，设计并筛选了一系列氯胺酮衍生物。其中，去氯氯胺酮在低剂量下即能诱发更强、更持久的腺苷信号，并在行为学测试中表现出优于氯胺酮的抗抑郁功效，同时其引发的运动亢进副作用显著减弱。值得注意的是，化合物的腺苷释放效能与其对NMDA受体的抑制强度并无显著相关性，提示其抗抑郁作用存在独立于NMDAR抑制的新机制。

图5. 基于腺苷表型的药物筛选系统

此外，研究者探索了非药物手段提升脑内腺苷的治疗潜力。研究发现，一种可控的急性间歇性低氧干预方案，能够安全地诱发内侧前额叶皮层内的腺苷释放，并在抑郁模型小鼠中产生依赖于A1和A2A受体的快速抗抑郁效应。

图6. 急性间歇性缺氧诱导腺苷释放并减轻抑郁样表型

综上所述，本研究发现并证实了腺苷信号通路是氯胺酮与电休克治疗产生快速抗抑郁作用的共同关键机制。这一发现不仅深化了我们对快速抗抑郁机制的理解，也为开发新一代基于腺苷信号调控的、副作用更小的抗抑郁策略（包括小分子药物与非药物干预）提供了坚实的理论依据和明确的靶点。

研究信息：

该研究由北京脑科学与类脑研究所的罗敏敏实验室牵头，实验室博士后乐晨雨、博士生王娜、博士后袁正巍等共同完成，并联合了长春应化所王晓辉团队（负责新药合成，共同通讯）、北京大学李毓龙团队（负责探针工具开发）等多个实验室协同完成。研究得到了中国医学科学院创新工程及医学创新基金、中国脑计划、国家自然科学基金、以及新基石研究员项目等的大力支持。

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