导读

免疫检查点阻断的临床应用虽已使晚期黑色素瘤预后得到突破性的改善，但仍有近半数患者因“免疫排斥”现象而对治疗无应答，这种现象主要表现为淋巴细胞无法有效浸润肿瘤实质。NK细胞被视为抗肿瘤免疫的关键效应细胞，有研究发现其在不同免疫微环境中可能具有功能异质性，甚至参与免疫抑制。目前针对免疫排斥机制的研究多集中于治疗前样本或缺乏空间分辨率的分析，限制了对其动态调控机制的理解。

本文通过整合单细胞转录组测序、空间多组学和功能动物实验验证，揭示了NK细胞在免疫检查点阻断治疗中的双重调控作用。通过对23例初治转移性黑色素瘤患者的配对活检样本进行单细胞测序，发现在治疗早期无应答者病灶中NK细胞比例显著升高（P<0.05），该现象在独立黑色素瘤队列和乳腺癌队列中得到验证。空间转录组学分析显示，83.3%的无应答样本呈现典型免疫排斥表型，NK细胞与CD8+T细胞共同聚集于肿瘤边缘却无法浸润至核心区域。机制研究中，采用免疫排斥型（NRAS;Ink4a）和免疫浸润型（YUMM5.2）小鼠模型进行功能验证，发现NK细胞清除能显著增强排斥型肿瘤对aPD-1治疗的敏感性（P<0.01），促进CD8+T细胞浸润率达50%以上，而在浸润型模型中则产生相反效果。进一步通过CITE-seq技术证实aPD-1治疗可上调NK细胞表面CX3CR1表达，采用CX3CR1抑制剂或抗CD38抗体干预该通路后，均能有效逆转免疫排斥状态，显著改善治疗应答（P<0.01）。最终通过CD8+T细胞特异性缺失模型，确证该联合疗法的抗肿瘤效应完全依赖于CD8+T细胞。

综上所述，本文发现了一类具有细胞毒性表型的NK细胞亚群在免疫排斥型黑色素瘤中扮演了免疫治疗抵抗的关键角色。该群细胞通过CX3CR1依赖性机制聚集于肿瘤-基质交界区，阻碍CD8+T细胞的有效浸润，从而维持免疫排斥状态。这一发现不仅揭示了NK细胞在肿瘤免疫调控中的双重功能，也为免疫排斥表型患者提供了潜在的治疗新策略（Cancer Discov. 2025 Sep 4;15(9):1819-1834. doi: 10.1158/2159-8290. CD-24-1208）。

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