导读

2025年6月2日中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰教授团队在国际权威期刊《Cancer Discovery》发表突破性研究，创新性提出“CAP三联方案”（HDACi+抗血管药物+PD-1抗体），为免疫治疗应答率低的实体瘤提供了逆转耐药的新策略。

免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）虽曾被誉为“肿瘤治疗里程碑”，但在多种实体瘤中应答率不足20%。其关键瓶颈在于肿瘤微环境（TME）异常——肿瘤血管紊乱阻碍免疫细胞浸润，即便T细胞被激活也难以抵达肿瘤核心。研究团队发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi，如西达本胺）虽能增强“杀手T细胞”（CD8+T细胞）的杀伤力（上调GZMB、IFN-γ等效应分子），但同时会诱导促肿瘤型巨噬细胞分泌VEGF-A，导致血管异常增生，反而限制免疫细胞进入，形成“双刃剑”效应。

为破解这一矛盾，团队提出CAP三联方案：以HDACi激活T细胞功能，联合抗血管生成药物（如抗VEGFR-2抗体DC101）纠正HDACi引发的血管异常，再通过PD-1抗体释放T细胞“刹车”。小鼠模型实验显示，CP方案（HDACi+PD-1抗体）虽能激活T细胞，但肿瘤血管密度异常升高；加入抗血管药物后（CAP方案），血管趋于正常化（成熟血管增多、通透性降低），T细胞得以深入肿瘤内部，免疫杀伤作用显著增强。机制层面，CAP方案通过三重作用重塑肿瘤生态：HDACi直接激活T细胞效应基因；抗血管药物中和VEGF-A，使血管结构规则化并改善灌注；最终激活IFN-γ、TNF等免疫信号通路，形成“血管正常化+免疫激活”的协同效应。

临床转化方面，团队在免疫治疗“不敏感”的错配修复正常（pMMR/MSS）型结直肠癌患者中开展CAPability-01试验，结果显示多数患者肿瘤明显缩小，CD8+T细胞及细胞毒性淋巴细胞浸润水平显著上升，抗血管药物成功抑制了HDACi引发的VEGFA过度表达，血管恢复正常化。单细胞测序进一步揭示：CAP治疗后，巨噬细胞血管生成信号被中和，内皮细胞“尖端样细胞”减少（血管更成熟），高表达颗粒酶B的效应型CD8+T细胞比例增加，杀伤能力显著提升。

该方案在多种实体瘤模型（如结直肠癌、肺癌、黑色素瘤等）中均表现出普适性，在人源化小鼠PDX模型中疗效优于双药组合。安全性方面，小鼠脏器无明显损伤，临床试验不良反应可控，与常规联合方案相当。

这项研究不仅揭示了HDACi在肿瘤微环境中的双重作用机制，更以“血管正常化+免疫激活”为核心，开发出从实验室到临床完整验证的CAP三联方案，为免疫耐药实体瘤提供了全新破局路径，未来有望成为实体瘤免疫治疗的重要方向（Cancer Discov. 2025 Sep 4;15(9):1883-1904. doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-1033）。

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