二代测序技术的发展使得确定肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)的遗传学因素进展巨大。

Fulya等人在《NATURE REVIEWS GENETICS》杂志发表综述，概述了ALS目前的遗传学知识，强调了不同类型突变的含义，不同遗传祖先中突变基因的可变性和基因-环境相互作用。作者还提出了一个高层次的模型，将遗传、环境和生活方式因素以及衰老的相互影响综合成一个统一的ALS理论。

（图片源于文献）

作者描述了在过去30年中根据ALS的遗传学知识开发治疗方法的现状，并讨论了ALS治疗方法的开发将如何促进我们对其他神经系统疾病的理解。

ALS是一种神经退行性疾病，主要影响运动神经元，导致进行性肌肉无力，并在症状出现后2-5年内因呼吸衰竭死亡。其发病相对罕见，但预计因为人口老龄化，到2040年，全球将有约400000人患有ALS。

ALS的高死亡率和严重的身体负担进一步增强了全世界对该疾病的认识，尤其是在冰桶挑战吸引了公众的注意力之后。

大约10%的ALS患者有该疾病的家族史，迄今为止，在这些家族性ALS病例中已鉴定出30多种ALS相关基因。尽管其余90%的病例显然是散发性的，但在家族性ALS中发现的致病突变在许多散发病例中也有描述。基于全基因组关联研究的家族聚集性研究、双生子研究和遗传度研究证实了ALS中的实质性遗传成分(双生子研究占61%，GWAS占21%)。

综述中总结了ALS的遗传基础，并描述了新的基因组学方法，旨在揭开该疾病剩余的未解决部分。同时作者还讨论了ALS和其他疾病之间的遗传重叠，不同遗传祖先人群中的ALS研究，基因-环境相互作用，以及基因组发现如何成为靶向药物开发和个性化药物的起点。

 

参考文献：

Akçimen Fulya,Lopez Elia R,Landers John E et al. Amyotrophic lateral sclerosis: translating genetic discoveries into therapies.[J] .Nat Rev Genet, 2023.

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