2023年5月8日，中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授团队在《Journal of Hematology&Oncology》杂志上在线发表了题为：一项针对PD1/CTLA4的双功能抗体QL1706(PSB205)在晚期实体瘤患者中的首次人体I/Ib期临床试验的研究，该研究是免疫治疗组合抗体QL1706首次人体大型I期临床研究。研究证实，QL1706治疗晚期实体瘤患者耐受性良好，并且在非小细胞肺癌、鼻咽癌、宫颈癌等瘤种中显示出良好的抗肿瘤活性。研究成果为双免疫治疗用于晚期实体瘤患者提供了新的证据。

程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抗体联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4,CTLA-4）抗体的双免疫治疗已批准用于多种晚期实体瘤的治疗。然而，双免疫治疗产生的毒性明显增加。因此，探索新型的高效低毒的双免疫治疗手段十分必要。

QL1706由PD-1抗体IgG4和CTLA-4抗体IgG1按照固定的比例组成。药物中的CTLA-4抗体成分经过改造，半衰期缩短。因此，QL1706可以在体内维持正常PD-1抗体暴露量的同时，降低CTLA-4抗体的暴露量，有望成为毒性更低、耐受性更佳的双免疫疗法。

本研究分为I期和Ib期两部分。I期部分为剂量递增与扩展，运用3+3研究设计，起始剂量为0.3mg/kg，最高剂量为10.0mg/kg，患者每3周接受1次治疗，综合评估各项数据确定II期研究推荐剂量为5mg/kg。在Ib期部分，患者按照RP2D接受QL1706治疗，每3周1次，直至达到疾病进展等停止治疗的标准。

本研究共入组518例患者，治疗相关不良事件的发生率为74.9%，其中≥3级治疗相关不良事件的发生率为16%。30例（占5.8%）患者因为出现治疗相关不良反应退出，最常见的治疗相关不良事件为皮疹（占19.7%）、甲状腺功能减退(占13.5%)和瘙痒(占13.3%)。免疫相关不良事件的发生率为46.1%，其中≥3级免疫相关不良事件的发生率为8.1%。

共468例患者接受了5mg/kg QL1706治疗，其中79例患者观察到客观缓解（1例完全缓解），客观缓解率为16.9%。中位缓解持续时间为11.7个月。QL1706在非小细胞肺癌、鼻咽癌和宫颈癌患者中的客观缓解率分别为14%,24.5%和27.3%。在既往未接受过免疫治疗的非小细胞肺癌、鼻咽癌、宫颈癌中，QL1706也显示出卓越的疗效，客观缓解率分别为24.2%,、38.7%和28.3%。

图1 QL1706在既往未接受过免疫治疗的非小细胞肺癌（A和B）、鼻咽癌（C和D）、宫颈癌（E和F）中的抗肿瘤活性及治疗持续时间

与既往的双免疫治疗研究相比，本研究显示QL1706的不良反应的发生率明显降低，并且在在非小细胞肺癌、鼻咽癌和宫颈癌等瘤种中显示出良好的抗肿瘤活性，值得进一步开展临床研究和进行生物标志物（biomarker）的探索，目前，QL1706联合化疗的II期和III期研究正在进行当中。

张力教授、赵洪云教授为该论文的共同通讯作者。赵媛媛副主任医师、马宇翔副主任医师等为该论文的共同第一作者。

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