肝细胞癌(HCC)的正常邻近组织(NATs)不同于健康肝脏组织，其异质性可能包含与疾病发生和临床结局相关的生物学信息，这些信息尚未在蛋白质组学水平上得到充分评估。

2023年6月2日，中国科学院上海药物研究所周虎、朱洪文、复旦大学高强及樊嘉等合作在National Science Review在线发表题为“Proteomics of adjacent-to-tumor samples uncovers clinically relevant biological events in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究描述了NATs的异质性以及NATs与健康肝脏之间的差异，揭示了HCC中肿瘤亚组的分子特征部分。

蛋白质组学数据将HCC NATs分为两种亚型（亚型1和亚型2），亚型2与预后差和高风险复发相关。研究了这两种亚型的途径和免疫特性。使用数据独立获取质谱法进一步研究了两种NAT亚型和健康肝脏组织之间的蛋白质组学差异，揭示了从健康肝脏到NAT进展的早期分子改变。该研究为HCC研究人员和临床医生提供了高质量的资源，并可能显著扩展肿瘤NATs的知识，最终有益于临床实践。

原发性肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，2020年有83万人死亡。肝细胞癌（HCC）占肝癌病例的75%-85%，具有高度异质性。HCC的治疗选择包括手术（部分肝切除和肝移植）、消融、栓塞治疗、放射治疗、靶向药物治疗、免疫治疗和化疗。新一代测序技术和先进的蛋白质组学技术的发展，为HCC的分子表征探索潜在的策略和精确诊断和治疗的药物靶点做出了巨大的努力。

正常邻近组织(NATs)，也称为非肿瘤肝组织，通常被认为是肿瘤相关研究的对照组。对转录组和基因组衍生的单倍型特异性体细胞拷贝数改变的综合分析表明，NAT是健康组织和肿瘤之间独特的中间状态，并可能积累致癌事件。HCC患者通常伴有慢性肝炎或肝硬化，肝硬化肝脏的突变负担高于健康肝脏。

特别是，已知瘦素受体(LEPR)体细胞突变可在丙型肝炎病毒(HCV)感染的肝硬化中积累，破坏LEPR信号传导并使其更容易发生肝癌。所有这些研究都从NATs的分析中揭示了重要的生物学信息，尽管在蛋白质组学水平上对NATs的综合分析研究仍然较少。

HCC NATs表现出相似的分子特征（图源自National Science Review）

该研究采用无监督聚类方法将HCC NATs分为两种亚型，分别与不同的预后和复发相关(亚型1，预后良好，复发风险低；亚型2，预后差，复发高危)。亚型1以高水平的代谢途径为特征，亚型2以高水平的细胞外基质(ECM)和粘附相关途径为特征。此外，通过数据独立采集质谱(DIA-MS)对健康肝脏组织和两种NAT亚型及其配对肿瘤进行的蛋白质组学比较，进一步揭示了从健康肝脏到NAT进展相关的早期分子改变。通过比较健康的NATs-肿瘤谱，可以将蛋白质分为四类，然后确定每一类的生物学特性。总体而言，该研究呈现了HCC中NAT异质性的综合蛋白质组学景观，并解读了其与健康肝脏的差异。该研究为HCC相关研究提供了丰富的资源和全新的见解，并有助于制定提高生存率和降低复发风险的临床策略。

原始出处：

Hongwen Zhu， et al. Proteomics of adjacent-to-tumor samples uncovers clinically relevant biological events in hepatocellular carcinoma. National Science Review， 2023.

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