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摘要

癫痫是一种遗传异质性显著的神经系统疾病，遗传因素在其发生发展中发挥重要作用。高通量测序、全基因组关联分析及大规模遗传数据库推动了癫痫相关基因的发现，但低频变异、复杂遗传模式及轻度功能损害变异的致病性解释仍较困难。基因依赖性原理从生命如何依赖基因功能出发，提出功能依赖、依赖性质、依赖量和依赖时期等核心概念，为理解基因-疾病关系和变异致病性提供了新的医学遗传学框架。基于该原理建立的三维个体化分析法（3-Ⅰ分析法）强调表型个体化、病例个体化和基因个体化，结合全外显子组测序、基因依赖性评估及中国癫痫基因1.0项目队列，已发现或鉴定40余个新的癫痫致病基因或候选致病基因，为精准诊断、个体化治疗、遗传咨询及疾病预防提供理论依据。近期，USP25、ZFHX3、ATP6V0C等新致病基因表型被人类在线孟德尔遗传（OMIM）系统收录，充分体现了基因依赖性原理在癫痫新基因发现及精准医学中的应用价值。

关键词：癫痫；基因依赖性原理；三维个体化分析法；遗传模式；精准医学

Key words：Epilepsy；Gene dependency principle；3-Ⅰ approach；Inheritance pattern；Precision medicine

癫痫是常见的神经系统疾病之一，也是遗传异质性显著的脑疾病之一。大量研究表明，遗传因素参与约70%的癫痫发生^[1]，因此癫痫是研究基因变异致病机制及基因-表型关系的重要疾病模型。癫痫致病基因的系统性发现始于20世纪90年代的大家系连锁分析研究^[2,3]。随着高通量测序、全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）及大规模遗传数据库的发展，癫痫相关基因研究进入大数据时代。

然而，数据量的快速增长也对遗传变异解析方法提出了新的挑战。每个个体都携带大量基因变异，而其中绝大多数并不具有致病性。对于癫痫而言，发作类型、起病年龄、脑电图表现、伴随发育表型及药物反应差异显著，同一基因不同变异可导致不同表型，不同基因变异也可出现相似临床表现。传统基于单个位点、单一家系或群体统计关联的分析方法，难以充分解释这种复杂的基因-表型关系，尤其在低频变异、隐性遗传、X连锁遗传、寡基因遗传及轻度功能损害变异的识别和解释中存在明显局限。

从根本上看，癫痫遗传学研究的核心问题不是仅判断是否存在变异，而是进一步明确生命在何种细胞、何种组织、何种时期以及以何种程度依赖于相关基因功能，并判断该变异造成的功能损害是否导致基因剩余功能低于生命活动所需的功能阈值。基因依赖性原理正是从这一角度出发，为理解基因变异如何影响人类健康提供新的遗传学解释框架。基于该原理建立的三维个体化分析法，即3-Ⅰ分析法，利用中国癫痫基因1.0项目队列（https://epg1.cn/），近年来已发现或鉴定40余个癫痫相关新基因或候选致病基因。本文将从基因依赖性原理、个体化大数据分析体系、癫痫新基因发现及其精准医学意义等方面进行论述。

1 基因依赖性原理及其医学遗传学意义

人类基因组中约有2万个蛋白编码基因，其正常结构与功能是维持生命活动的分子基础。基因变异不仅是构成个体遗传差异的重要基础，也与多种疾病的发生发展密切相关。然而，基因变异如何影响人类健康，仍是现代医学和遗传学面临的重要问题。根据经典孟德尔遗传学框架，目前已有数千个基因被证实与人类疾病相关，其中多数与罕见遗传病有关，但这一框架仍难以充分解释常见表型、常见疾病以及复杂疾病中的遗传学机制。

基因依赖性原理认为，生命活动依赖基因功能的正常发挥，但不同基因在生命维持、组织器官功能及疾病发生中的作用并不相同。基因异常是否导致疾病、导致何种疾病、疾病轻重如何、何时发病以及预后如何，取决于生命对该基因功能的依赖方式和依赖程度。基因依赖性可从功能依赖、依赖特征和量化特征3个层面理解。

功能依赖包括分子功能依赖，以及细胞、组织和器官层面的功能依赖。前者决定基因异常影响的基本生命过程，如离子转运、神经递质释放、能量代谢、细胞骨架重塑、染色质调控及信号转导等；后者决定疾病主要累及的组织或器官。对于癫痫而言，许多相关基因主要在神经系统中发挥作用，参与神经元兴奋性、突触传递、神经网络形成及脑发育过程，因此其功能损害更容易表现为癫痫、发育迟缓、认知障碍或神经发育障碍。

依赖特征主要包括依赖性质（genetic dependent nature，GDN）、依赖量（genetic dependent quantity，GDQ）和依赖时期（genetic dependent stage，GDS）。GDN反映基因功能损害后是否导致疾病及其致病潜力；GDQ反映维持正常生命活动所需的基因功能剂量水平，是理解显性遗传、隐性遗传、不完全外显及疾病严重程度的重要依据；GDS反映不同发育阶段及生理时期对基因功能的动态依赖特征，可解释不同起病年龄、自然病程和疾病转归。以EP400为例，其编码染色质重塑相关因子，变异与癫痫及神经发育障碍相关。研究提示，EP400在不同发育阶段和不同神经元类型中的表达呈现动态变化，其功能异常可能与患者的临床特征相关，即智力障碍持续存在，而癫痫发作预后相对良好^[4]，提示GDS在解释疾病转归方面具有重要意义。

基因依赖性还具有量化特征。疾病是否发生，取决于变异造成的功能损害是否超过个体对该基因功能的耐受范围。变异本身并不必然导致疾病，只有当其功能损害使基因剩余功能低于生命活动所需阈值时，疾病表型才可能出现。因此，变异致病性评估不能仅依赖变异类型、人群频率或预测软件结果，还需结合基因功能、表达组织、发育时期、遗传模式、表型一致性、功能实验结果及再发病例等证据进行综合判断。

2 基于基因依赖性原理的个体化大数据分析

高通量测序使个体的遗传变异可以被较完整地获取，大规模数据库使正常人群变异频率得以查询。gnomAD（https://gnomad.broadinstitute.org/）等数据库为癫痫新基因研究提供了重要群体对照资源。然而，单纯拥有测序数据和对照数据库并不足以解决病因问题。癫痫患者表型复杂，许多变异极为罕见，部分基因只在特定癫痫亚型、特定发育阶段或特定遗传模式下致病。若将不同癫痫类型混合分析，罕见致病基因可能被表型异质性淹没。

传统遗传学分析多依赖大队列样本的整体统计学比较，以筛选与疾病相关的基因或变异。与此不同的是，基于基因依赖性原理建立的三维个体化分析法，即3-Ⅰ分析法，更强调以每个病例或家系为独立分析单元，综合临床表型、遗传模式、变异来源、人群频率及基因功能等信息，筛选出一个或数个最可能的候选致病基因。尽管该方法对表型整理、数据判读和变异解释的工作量要求较高，但能够建立更精细的个体化基因-表型对应关系，尤其有助于发现低频变异、隐性遗传、X连锁遗传及复杂遗传模式相关基因，从而提高新致病基因发现和变异致病性评估的效率。该方法主要包括表型个体化、病例个体化和基因个体化3个层面。

表型个体化强调对癫痫发作类型、起病年龄、脑电图特征、发育水平、药物反应及伴随表型进行细分。癫痫不是单一疾病，而是一组具有不同病因和机制的临床综合征。只有将表型尽可能细分，才能减少异质性对基因发现的干扰，提高基因-表型对应关系的可信度。

病例个体化强调以每个3人组家系（患者及其父母）为独立分析单元，根据变异来源、遗传模式和人群频率筛选候选基因。新生变异、复合杂合变异、纯合变异、半合变异及家系共分离变异等不同类型，分别对应散发病例、隐性遗传、X连锁遗传及家族性病例等不同遗传背景，也反映不同来源的变异对应不同基因GDQ和功能损害模式。候选变异在人群数据库中的频率通常应为零或极低，并需结合父母来源、等位基因状态、再发病例及表型一致性综合判断其致病性。若在无血缘关系且表型相近的多个病例中发现同一候选基因的相关变异，并有功能实验、动物模型或其他证据支持，则可进一步认定该基因为癫痫相关新基因。

基因个体化强调从基因功能、脑表达、动物模型、相关表型、人群频率、功能损害及额外证据等方面，评估候选基因与癫痫表型之间的匹配关系。某一变异是否值得关注，不仅取决于其是否罕见，还取决于该基因是否在脑组织或相关神经细胞中表达，是否参与神经发育、突触传递或神经元兴奋性调控，是否已有动物模型或临床表型支持，是否符合相应遗传模式和基因依赖特征。

从基因依赖性角度看，不同遗传模式并非单纯的家系传递现象，而是反映基因变异造成的功能损害程度与维持生命活动所需基因功能剂量，即依赖量（GDQ）之间的相对关系。当基因剩余功能低于相应功能需求阈值时，疾病表型才可能出现。显性遗传提示单个等位基因损害已足以使基因剩余功能低于功能需求阈值，通常对应较高GDQ；隐性遗传提示单个等位基因损害仍可被代偿，需双等位基因受损后才出现疾病表型，通常对应较低或中等GDQ；X连锁遗传同时受到性染色体剂量和性别背景影响。因此，通过不同遗传模式筛选候选变异，实际上是在不同GDQ范围内寻找可能的致病基因，有助于避免遗漏隐性、低频及复杂遗传模式相关基因。

3 癫痫新致病基因发现

基于3-Ⅰ分析法，近年来已连续发现或鉴定一系列癫痫相关新基因。自2020年以来，相关研究从PGM3、RYR2、CHD4、UNC13B等基因起步，逐步扩展至神经发育、突触传递、离子稳态和染色质调控等多个方向，迄今为止，已发现或鉴定40余个癫痫相关新基因或候选致病基因，其中10个为新的人类致病基因，部分相关疾病表型相继被在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）系统收录，包括USP25（OMIM：#621064）、ZFHX3（OMIM：#621500）、ATP6V0C（OMIM：#620465）。这些发现的意义在于不仅扩展了癫痫致病基因谱，更重要的是为癫痫的遗传诊断、变异致病性评估、遗传咨询及精准治疗提供了重要依据。

3.1 遗传模式多样性与基因依赖量

遗传模式是GDQ在家系层面的外在表现。传统遗传学将显性、隐性、X连锁等作为疾病传递方式描述，而基因依赖性原理进一步提示，不同遗传模式反映的是基因功能损害量与GDQ之间的关系。

一些癫痫相关基因可表现为显性遗传或新生变异相关疾病。例如，PGM3、CHD4、UNC13B、CELSR3、ATP6V0C、BSN、UNC79、ATP6V1A、USP25、IFIH1、EP400、MACF1、TANC2及SRCAP等基因的相关研究提示，部分癫痫相关基因具有较高功能剂量敏感性，单个等位基因功能损害即可导致或增加癫痫风险。这类基因多参与神经发育、突触传递、离子稳态或基因表达调控，其遗传模式符合较高GDQ基因的特征^[4-17]。

与之不同的是，一些癫痫相关基因可通过复合杂合或双等位基因变异参与疾病发生，如LAMA5、PKD1、APC2、MPDZ、FAT1及ZFHX3等^[18-22]。此类基因的单个等位基因损害往往不足以引起明显表型，而双等位基因功能受损后才可能使基因剩余功能低于生命活动所需的功能阈值。这体现了低GDQ或中等GDQ基因的隐性遗传形成机制。

X连锁癫痫相关基因的连续发现，也说明性染色体剂量和性别背景会影响GDQ与临床表型之间的关系。AFF2、SHROOM4、BCOR、BRWD3、MED12、HCFC1、DLG3、FRMPD4、NEXMIF、ARHGAP4及NHS等基因的相关研究提示，X染色体上多个参与神经发育、突触结构、细胞骨架调控及转录调控的基因与癫痫表型相关^[23-33]。男性患者由于仅有一条X染色体，半合子功能损害更易低于功能阈值而出现临床表型；女性携带者则可能因X染色体失活模式不同而表现出不同程度的临床异质性。

3.2 功能通路多样性与功能依赖

从功能依赖角度看，癫痫相关新基因并不局限于传统离子通道基因，而是广泛涉及神经发育、突触传递、细胞骨架、染色质重塑、免疫调节、代谢稳态及神经网络形成等多个功能模块。

突触传递和神经网络稳定性是癫痫发生的重要基础。UNC13B、BSN、DLG3、FRMPD4、CSMD1、CSMD2、CSMD3及TANC2等基因均与突触结构、神经递质释放、突触后密度或神经网络稳定性相关^{[7,10,16,29,30,34,35]}，其功能异常可能通过影响兴奋性与抑制性神经网络平衡、突触可塑性及神经元连接稳定性，参与癫痫发生。这类基因的发现提示，癫痫相关基因并非只限于离子通道，而是广泛涉及神经网络构建和维持过程。

离子稳态和细胞器功能异常也是癫痫发生的重要机制。RYR2、RYR3、ATP2B1、ATP6V0C、ATP6V1A、PKD1、LONP1和PGM3等基因的相关研究提示，钙信号稳态、胞内离子转运、囊泡酸化、线粒体稳态及代谢通路异常均可参与癫痫发生^{[5,9,12,19,36-39]}。RYR2和RYR3涉及钙释放和神经元兴奋性调控^[36,37]，ATP6V0C和ATP6V1A参与质子泵功能和细胞器酸化^[9,12]，LONP1与线粒体蛋白稳态相关^[39]，PGM3则与糖代谢和糖基化过程有关^[5]。此类发现拓展了癫痫遗传学从“离子通道病”向“神经网络和细胞功能稳态异常”的理解。

神经发育和细胞骨架调控相关基因同样占据重要位置。CELSR1、CELSR3、CCDC88C、MACF1、ARHGAP4、NHS等基因与细胞极性、轴突引导、细胞骨架重塑或神经元连接相关^{[8,15,32,33,40,41]}，其功能异常可能影响神经网络的形成和成熟，从而增加癫痫易感性。对于儿童期起病癫痫、发育性癫痫性脑病以及伴发育迟缓的癫痫患者，这类基因尤其值得关注。

染色质重塑和转录调控相关基因的发现为癫痫致病机制提供了新的解释方向。CHD4、EP400、SRCAP及BCOR等基因并非直接编码离子通道或神经递质受体^[4,6,17,25]，而是参与染色质结构调控和基因表达调节，其功能损害可导致一组神经发育和神经兴奋性相关基因表达失衡，从而间接影响癫痫发生。换言之，某些癫痫相关基因的作用并不是直接改变神经元电活动，而是通过调控基因表达网络改变神经系统发育和功能状态。这说明基因依赖性不仅体现在单个基因功能上，也体现在基因调控网络和功能通路层面。

3.3 基因依赖时期与疾病转归

癫痫的发生和转归不仅与基因是否发生变异有关，也与该基因在何时发挥作用有关。神经系统发育具有明显时间顺序，不同基因在胚胎期、婴幼儿期、儿童期、青春期和成人期的表达和功能需求并不相同。基因GDS的不同可解释起病年龄、自然病程及预后的差异。

例如，UNC79、SZT2、NEXMIF、EP400、TANC2、CSMD1、SRCAP、CHD4和MACF1等基因多与神经发育障碍或癫痫性脑病相关^{[4,6,11,15-17,31,34,42]}。这些基因在脑发育、神经元迁移、突触形成、染色质重塑或神经网络成熟过程中发挥作用，其变异不仅可导致癫痫发作，还可伴随发育迟缓、智力障碍或神经行为异常。此类研究提示，癫痫表型的发生并非单纯取决于变异是否存在，还与特定发育阶段对相关基因功能的依赖程度密切相关。

FAT1基因相关研究提示，基因表达时序可能与癫痫复发风险相关^[22]。若某一基因在特定年龄阶段表达增强或功能需求增加，则该阶段可能成为疾病发生、复发或转归变化的重要时间窗口。由此，基因依赖时期不仅有助于解释起病年龄，也可能影响停药时机、复发风险和长期随访策略。

4 从新基因发现到精准诊疗和精准预防

癫痫新致病基因的发现并不只是遗传学研究的终点，而是精准医学的起点。明确致病基因和致病变异后，可进一步根据基因功能依赖、组织器官依赖、GDQ、GDS及损害程度，判断疾病性质、起病年龄、预后风险及潜在治疗反应。

基因诊断有助于明确病因。对于长期病因不明、反复就诊的癫痫患者，明确遗传病因可减少不必要的检查和治疗尝试，也可帮助患者及家庭理解疾病来源。对于排除明确获得性病因后仍病因不明的癫痫患者，尤其是儿童早发癫痫、发育性癫痫性脑病、伴多系统表现或有家族史的患者，基因检测具有重要诊断价值。

基因诊断可指导治疗选择。部分基因的诊断已经能够为临床治疗提供直接依据。例如，SCN1A功能缺失变异患者应避免使用可能加重发作的钠离子通道阻滞剂类药物^[43]；ALDH7A1相关维生素B₆依赖性癫痫患者可通过补充维生素B₆有效控制发作^[44]。此外，GRIN1、SLC6A1等与突触传递和神经递质调控相关的基因研究提示，基于基因功能改变和分子机制进行治疗选择或靶向干预探索，已成为遗传性癫痫精准治疗的重要方向^[45-47]。同时，脑卒中后癫痫疾病修饰治疗相关研究也提示，癫痫治疗理念正在从单纯控制发作，逐步拓展至针对发病机制和疾病进程的干预^[48]。随着相关机制研究和精准治疗技术的发展，抗癫痫治疗有望从传统经验用药逐步转向基因功能导向治疗。

随着遗传学诊断和核酸药物技术的发展，部分遗传性癫痫的治疗正在从传统抗癫痫药物控制发作，逐步走向以基因功能调控为核心的病因导向治疗。以SCN1A功能缺陷相关Dravet综合征为例，该病多由SCN1A基因功能缺失变异导致，传统治疗主要以减少发作为目标，而反义寡核苷酸及基因表达调控等新型核酸治疗策略，则尝试在RNA或基因表达水平改善SCN1A相关蛋白功能，从而干预疾病发生的分子基础^[49-51]。近期，针对Dravet综合征的RNA编辑药物临床研究已在国内开展。该类研究提示，基因诊断不仅有助于明确病因和指导用药，也可能成为患者进入精准治疗临床研究的重要前提。由于相关研究仍处于临床研究阶段，其安全性、有效性及长期获益仍需在更大样本和长期随访中进一步验证。

总体而言，基因依赖性原理为癫痫新致病基因发现、基因-疾病关系评估、变异致病性解释、精准治疗和遗传性疾病预防提供了新的理论框架，也为复杂神经系统疾病遗传机制研究提供了新的思路。

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引证本文

陈立志 , 石奕武 , 廖卫平. 癫痫新致病基因发现与基因依赖性原理研究进展[J]. 中风与神经疾病杂志, 2026, 43(7): 579-584.

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