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约40%的DLBCL患者在接受R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）免疫化疗后出现原发耐药或复发。其中24个月内进展（POD24） 的患者预后极差，进展后中位总生存期仅约7个月。

实际年龄（chronological age，cAge）≥60岁的DLBCL患者PFS和OS显著缩短，但年龄相关的转录组改变尚未在DLBCL中得到系统研究。因此学者开展研究，利用转录组数据构建“肿瘤分子年龄（molecular age，mAge）”指标，评估了mAge与实际年龄的偏离（加速/减速）是否与DLBCL早期进展相关，并探索了其分子机制和临床应用潜力。研究近日发表于《Leukemia》，通讯作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授。

研究方法

研究队列

发现队列：

• 瑞金医院队列：759例新诊断DLBCL（714例既往报道+45例新病例），均有RNA-seq数据。

• Schmitz等队列：229例有PFS数据的DLBCL（外部验证）。

验证队列（共5个队列）：

• Sha等（n=927）、Chapuy等（n=100）、Lacy等（n=403），均来自公开数据库。

mAge构建方法

步骤1：使用自然样条回归（ns）识别与实际年龄（cAge）呈线性或非线性关联的表达基因（cAge相关基因）。

步骤2：从中筛选与PFS显著相关（HR>1为上调不良，HR<1为下调不良）的基因，作为“风险相关年龄基因”。

步骤3：分别计算上调基因集和下调基因集的富集评分（ES），组合成复合评分，再回归到cAge上，估算每个患者的肿瘤分子年龄（mAge）。mAge以cAge的中位数为锚点进行标化对齐。

mAge加速/减速/同步的定义

对每个患者计算学生化残差（衡量mAge偏离cAge预期值的程度）：

• 加速（Acc）：残差 > 1（mAge显著高于cAge预期）

• 减速（Dec）：残差 < -1（mAge显著低于cAge预期）

• 同步（Syn）：残差介于-1和1之间

统计与分析方法

生存分析：Kaplan-Meier曲线、Cox回归（单因素+多因素）、C-index评估模型区分度。

分子机制：差异表达分析、通路富集（metascape）、微环境解卷积（LME、LE分型）、弹性网络回归构建分类器。

多因素校正：校正cAge、性别、COO分型、IPI评分等。

研究结果

mAge与预后的相关性

mAge越高，PFS越差：在两个队列中p均<0.0001。

mAge的预测能力优于cAge：C-index较cAge提高0.08–0.14（p<0.01）。

mAge≥60岁比cAge≥60岁能捕获显著更高的总体进展风险和POD24风险（p<0.0001）。

超过50%的患者在不同cAge组间发生了mAge状态迁移（如实际年龄<45岁但分子年龄≥75岁，反之亦然）。

mAge加速（Acc）是独立的不良预后因素

各队列中Acc患者比例约9.5%–23.5%，Dec患者约11.8%–27.6%。

Acc患者PFS和OS显著劣于其他组（p<0.01）。

多因素分析（校正cAge、性别、COO、IPI）后：

• Acc仍显著增加进展风险（p<0.01）

• Dec显示保护性趋势（风险降低）

Acc与更高的POD12和POD24发生率显著相关（p<0.05），且在cAge分层亚组中仍保持一致。

mAge加速的临床与分子特征

COO分型：Acc在ABC亚型中最常见，与实际年龄老化的趋势一致。

微环境特征：

1. Acc患者耗尽亚型（DP） 比例显著升高，间质亚型（MS） 比例显著降低（p<0.001）。

1. 淋巴瘤生态型（LE）：Acc中ABC-DLBCL相关生态型（LE1-3）富集，而间质丰富型（LE6,7,9）减少。

mAge加速的预测独立性：在多因素中校正COO、LME和LE后，Acc仍与POD/POD24显著相关（5个队列中4个p<0.05），而COO仅在部分队列中有意义，提示mAge的预后价值超越传统分型。

分子机制

与同步（Syn） 患者相比：

Acc患者：

• 上调基因：富集于B细胞分化、增殖和B细胞受体信号通路

• 下调基因：富集于细胞外基质（ECM）组织和细胞-细胞黏附

Dec患者呈现相反的通路模式（ECM上调，B细胞信号下调）。

基质评分：Acc患者显著降低（p<0.05），而免疫评分无一致变化。

结论：mAge加速同时涉及B细胞内在异常和微环境基质失调。

构建50基因分类器识别mAge加速

通过弹性网络回归，从Acc vs Syn中共同差异表达的419个基因（73上调+346下调） 中筛选出50个核心基因。

该基因集在发现队列中AUC>0.995，在外部验证队列中AUC>0.900，能高效区分Acc患者。

基因功能涉及B细胞增殖/分化（AICDA、TCL1A等）、细胞增殖（ADARB1、FLT4等）、ECM组织（LAMB3、SDC1等）和细胞黏附（CD72、PTPRF等）。

高签名评分与免疫化疗后较差的PFS显著相关（验证队列），但在接受CAR-T或双特异性抗体的复发/难治患者中未观察到差异，可能与各组间免疫评分无差异有关。

总结

mAge是独立于cAge的新型风险指标：肿瘤分子年龄加速（mAge > cAge预期）可预测DLBCL早期进展（POD12/POD24）和更差的生存，且在多因素校正后仍保持独立。

mAge加速主要见于ABC亚型及其相关微环境：提示年龄相关的B细胞积累（如年龄相关B细胞，ABC）可能为ABC-DLBCL的发生提供内在倾向。

双重分子机制：

• B细胞内在：增殖/分化信号过度激活。

• 微环境：ECM和细胞黏附通路下调（ECM高表达通常与预后良好的非ABC亚型相关）。

临床转化潜力：

• 50基因签名可高效识别mAge加速的高危患者，有望用于临床风险分层。

• mAge加速患者接受CAR-T或双特异性抗体的疗效是否不受影响，需进一步研究，但提示免疫治疗可能克服部分mAge加速的不良影响。

参考文献

Leukemia . 2026 Jul 27. doi: 10.1038/s41375-026-03076-0.

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