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摘要

背景

自发性脑出血（ICH）病死率极高，目前尚无确切有效的止血治疗手段。本项研究为首次针对氨甲环酸在自发性ICH中疗效的系统评价与个体患者数据荟萃分析（IPDMA），旨在明确其对患者预后的影响。

方法

系统检索MEDLINE、EMBASE及CENTRAL等数据库，纳入发病12小时内接受治疗的成年自发性ICH患者中、比较静脉应用氨甲环酸与安慰剂的随机对照试验。主要结局为90天功能状态（改良Rankin量表评分），次要结局包括早期死亡和血肿扩大。采用广义线性混合模型进行单阶段随机效应分析，并以Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2）评价纳入研究的偏倚风险。

结果

共筛选1131条记录，9项试验（3194例受试者）符合纳入标准，其中5项（2860例，占90%）提供了个体患者数据。全部试验偏倚风险均评为低风险。主要结局方面，氨甲环酸组与安慰剂组90天功能恶化比例分别为53.2%和53.6%，组间差异无统计学意义（校正后共同OR=0.93，95%CI 0.81~1.07）。次要结局方面，氨甲环酸可显著降低第7天病死率（校正后OR=0.70，95%CI 0.51~0.95）及血肿扩大风险（OR=0.81，95%CI 0.68~0.97）。各研究间未见异质性。

结论

本系统评价和IPDMA显示，氨甲环酸未能改善自发性ICH患者90天功能结局，但可小幅而显著地降低早期死亡及血肿扩大风险。鉴于其早期生存获益与良好安全性，今后应进一步探索超早期给药方案，并在特定人群中尝试将其纳入脑出血综合治疗策略加以验证。

PROSPERO注册号：

CRD42017054978。

关于该主题的已知信息

自发性脑出血（ICH）病死率极高，目前尚无确切的止血治疗方法。

氨甲环酸在个别试验中显示能够减少血肿扩大，但既往基于汇总数据的荟萃分析未能证实其明确的功能获益。

因此，有必要开展个体患者数据荟萃分析（IPDMA），以更准确地评估临床疗效并探索可能影响治疗效应的因素。

本研究的新增发现

本研究是首个针对氨甲环酸治疗自发性ICH的IPDMA，共汇总了5项随机对照试验（2860例受试者）的数据。

结果显示，氨甲环酸虽未能改善90天功能结局，但显著降低了血肿扩大风险和7天病死率。

治疗效应在各亚组中一致，且未见安全性问题。

本研究对研究、实践或政策可能产生的影响

尽管氨甲环酸不能改善长期预后，但其早期死亡获益和良好的安全性，支持进一步探索超早期治疗时间窗，以及将其纳入脑出血综合治疗策略的可行性。

目前正在进行的临床试验可能有助于明确其在特定患者人群中的价值。

引言

脑出血（ICH）约占所有卒中的20%，是导致死亡和长期残疾的主要原因之一^[1]。与缺血性卒中不同，脑出血的有效急性期治疗手段仍十分有限。高达40%的患者在发病24小时内出现血肿扩大，且血肿扩大与病死率增高及功能结局恶化密切相关^[2]。

血肿扩大的发生机制涉及多种因素。初始损伤可诱发局部凝血功能障碍、血凝块不稳定及继发性纤溶。纤溶过程由纤溶酶原转化为纤溶酶所介导，后者可降解纤维蛋白凝块并加重出血^[3]。氨甲环酸是一种合成赖氨酸类似物，通过抗纤溶作用稳定血凝块、减少活动性出血。该药已在多种临床情境中被证实有效，包括创伤性脑损伤（显著出血抗纤溶药物临床随机化2（CRASH-2）试验）^[4,5]及产后出血（氨甲环酸对中重度贫血产后出血妇女的影响（WOMAN）试验）^[6]。在脑出血中，氨甲环酸有望抑制超急性期的早期血肿扩大，这一点至关重要，但其对临床结局的影响尚不明确。

本研究是首个系统评价与个体患者数据荟萃分析（IPDMA），旨在汇总多项随机对照试验（RCT）的数据，全面评估氨甲环酸治疗自发性脑出血的疗效，重点关注功能独立性、死亡率、血肿扩大及安全性。

方法

本研究为前瞻性注册的系统评价与个体患者数据荟萃分析（IPDMA），研究方案已在PROSPERO平台发布。本报告遵循系统评价与个体参与者数据荟萃分析优先报告条目（PRISMA-IPD）声明进行撰写。

检索策略与选择标准

于2024年11月检索MEDLINE、EMBASE、Cochrane CENTRAL及Web of Science数据库。检索词包括“intracerebral haemorrhagetranexamic acid”“antifibrinolytic agents”及“haemostatic agents”。同时补充检索ClinicalTrials.gov和WHO国际临床试验注册平台（WHO ICTRP），并查阅相关试验的参考文献列表。完整检索策略详见在线补充材料。

所有标题和摘要由一名研究者（CSM）进行初筛，以确定符合条件的研究。对潜在相关文献获取全文并进行纳入评估。通过查阅已发表的试验方案、联系试验研究者及核查数据共享可用性来确认试验的纳入资格。对于无法获取个体患者数据的试验，将其汇总结局数据纳入二次分析。符合条件的试验为在急性自发性脑出血患者中比较氨甲环酸与安慰剂的随机对照试验，且治疗需在症状发生后12小时内启动。若试验聚焦于创伤性或继发性脑出血（如动静脉畸形、肿瘤或动脉瘤所致），则予以排除，但与抗凝治疗相关的继发性出血除外。

数据收集与偏倚风险评估

联系符合条件的试验主要研究者，邀请其共享匿名个体患者数据、试验方案及相关发表物。与所有合作试验方签订数据共享协议，所有数据均按照数据保护规定安全存储。数据接受多种格式，并与已发表结果进行完整性和准确性核对。任何不一致、异常值或缺失数据均向原始试验方提出质询。对变量进行统一化处理，以确保各试验间分析的一致性。连续变量尽可能保留原始形式，分类变量采用标准定义重新编码。血肿扩大的定义为随机化后24±12小时内影像学检查显示血肿体积相对增加超过33%，或绝对增加超过6 mL。早期神经功能恶化定义为格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分下降≥2分，或美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分增加≥4分。血肿部位分为幕上深部、幕上脑叶或幕下。

每项纳入试验的偏倚风险由两名研究者（CSM和JL）独立使用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2）进行评价。分歧通过协商一致或与第三名研究者（MD）讨论解决。证据质量进一步采用GRADE分级框架（CSM和JL）进行评估。

结局指标

主要结局为90天时的功能状态，采用改良Rankin量表（mRS）测量，并通过有序逻辑回归分析评估治疗组间评分整体分布的变化。mRS评分越高代表结局越差。次要结局包括第7天、第28天及第90天的死亡率、血肿扩大、早期神经功能恶化、血栓栓塞事件、癫痫发作，以及识别可能从氨甲环酸治疗中获益的患者亚组。预先设定的效应修饰因子包括年龄、性别、血肿大小及部位、脑室出血、基线收缩压、发病至治疗时间及既往抗血栓治疗史。

统计分析

基线特征以分类变量的计数和百分比、连续变量的均值（标准差）或中位数（四分位距）进行描述。因所有纳入研究均为随机对照试验，故不进行组间统计学比较；任何观察到的差异均视为偶然所致。

采用SPSS（V.29）中的广义线性混合模型进行单阶段IPDMA。模型纳入试验随机截距，以处理聚类效应和试验间异质性。异质性通过估计随机截距方差进行评估，并采用似然比检验进行正式检验，将−2对数似然差值与自由度为1的χ²分布进行比较。二分类结局采用二项分布和对数链接函数分析，以估计风险比及95%置信区间。有序结局采用累积Logit（比例优势）模型（假设多项分布）分析，结果以共同比值比及95%置信区间表示。比例优势假设通过似然比检验（比较比例优势模型与非比例替代模型）进行验证。血肿体积绝对差异采用Quade非参数协方差分析（ANCOVA）进行分析。生存分析采用基于死亡日期的Cox回归生存曲线（若可获得）比较治疗组与安慰剂组的生存情况。亚组分析检验交互作用和分层效应。所有亚组模型均纳入相同的调整变量，并保留试验随机截距。森林图使用R软件（V.4.2.2）的“forestplot”包绘制。缺失数据不予插补。

作为预先设定的二次分析，采用两步法荟萃分析纳入无法共享个体患者数据的试验。对于这些试验，从已发表文献中提取治疗效果估计值，并采用RevMan中的随机效应模型与个体患者数据试验的汇总结果进行合并。研究间异质性采用I²统计量评估。

为检验研究结果的稳健性，进行了敏感性分析，包括将90天mRS作为二分类结局（0–3分 vs 4–6分）进行分析，并将早期死亡（24小时内）作为血肿扩大的替代指标。

结果

研究识别与筛选

通过数据库检索共获得1131条记录，其中EMBASE 447条、MEDLINE 462条、CENTRAL 137条、Web of Science 72条、ICTRP 13条。另有3项试验来自其他系统评价。去除273条重复记录，并依据标题和摘要排除844条不相关文献后，共对17篇全文试验进行资格筛选。其中，1项试验因纳入发病超过12小时的患者而被排除，7项试验在筛选时仍在进行中。9项试验符合个体患者数据索取标准，共计3194例受试者。最终成功从5项随机对照试验中获得个体患者数据，合并总样本量为2860例（占全部受试者的94%）。其余4项试验因研究者未回应、尚未发表或语言障碍等原因未提供个体患者数据。可获得相关汇总数据的试验共7项，总计3040例受试者。筛选流程见图1。

图1.研究筛选流程图（CONSORT图）——基于个体参与者数据的系统评价与荟萃分析优先报告条目

研究特征

纳入的5项试验于2017年至2024年间在多个国家开展。所有试验均评估在脑出血发病后2～12小时内静脉给予2 g氨甲环酸的效果。多数试验同时采集了基线CT及24小时随访CT，部分试验还包含基线CT血管造影。所有纳入试验均评定为低偏倚风险，并采用盲法结局评估。两步法汇总数据分析纳入了Arumugam等（2014，n=30）和Ni等（2020，n=150）的研究，进一步扩展了证据基础。TANICH试验（n=60）虽被识别，但其已发表的结局数据不适用于本次合并。静脉氨甲环酸治疗原发性脑出血试验（ITCH，n=96）因等待其主要结果发表而未能共享数据（NCT04742205）。

基线特征

共纳入2860例患者，其中氨甲环酸组1435例，安慰剂组1425例。两组间基线人口学、临床及影像学特征均衡。平均年龄68岁（标准差14.1岁），女性占54%。氨甲环酸组中位NIHSS评分为13分（四分位距7～18），安慰剂组为12分（6～18）；两组中位GCS评分均为15分（12～15）。两组发病至随机化中位时间均为3.5小时。基线血肿体积、脑室出血、血肿部位及血肿扩大的影像标志物在组间相似。

主要结局

主要结局为90天功能状态，以改良Rankin量表（mRS）测量，采用有序逻辑回归分析评估两组间评分分布偏移。校正后共同比值比显示mRS向更差方向偏移无统计学意义，为0.93（95%CI 0.81～1.07）（表1）。比例优势假设成立（p=0.08）。固定效应与随机效应模型的似然比检验未显示有意义的试验间异质性（χ²=42102.96，p<0.001），支持治疗效应在各试验间一致。mRS偏移图证实功能结局分布相似，未见明显方向性效应。亦未发现发表偏倚（在线补充材料图3）。GRADE证据概要提示氨甲环酸可能不减少长期残疾（低确定性）。

表1.单阶段个体患者数据（荟萃）分析

次要结局

早期神经功能恶化发生率在氨甲环酸组为268/1188（22.6%），安慰剂组为268/1184（22.6%），校正后OR=0.92（95%CI 0.73～1.15）（表1）。第7天全因死亡率氨甲环酸组显著低于安慰剂组：123/1213（10.1%）对142/1203（11.8%）；校正OR=0.70（95%CI 0.51～0.95），极低确定性（表1）。但该差异在第28天（232/1213（19.1%）对235/1203（19.5%）；校正OR=0.82，95%CI 0.63～1.07）和第90天（304/1435（21.0%）对293/1425（20.2%）；校正OR=0.96，95%CI 0.76～1.21，低确定性）均未持续存在。Cox回归生存分析显示，氨甲环酸组与安慰剂组在90天随访期间的累积生存率相似。氨甲环酸对比安慰剂的死亡风险比无统计学意义（校正HR=0.96，95%CI 0.81～1.13）（表1）。

经Quade非参数协方差分析校正基线协变量后，两组间血肿体积绝对增长存在微小但统计学显著差异（F(1,2594)=4.48）（表1）。该显著差异在血肿扩大的分类定义中一致：氨甲环酸组血肿体积较基线增长>6 mL或>33%者占376/1321（28.5%），安慰剂组为412/1315（31.3%）（校正OR=0.81，95%CI 0.68～0.97，低确定性）（表1）。

90天严重不良事件在两组间具有可比性。癫痫发作在氨甲环酸组为86/1435（5.9%），安慰剂组为90/1425（6.4%）（校正OR=0.92，95%CI 0.67～1.27；中等确定性）。血栓栓塞事件在氨甲环酸组为77/1435（4.6%），安慰剂组为66/1425（5.4%）（校正OR=1.06，95%CI 0.77～1.45，中等确定性）。细分来看，动脉事件在氨甲环酸组和安慰剂组分别为29/1435（2%）和23/1425（1.6%），静脉事件分别为49/1435（3.4%）和43/1425（3.0%）（表1）。上述差异均无统计学意义，表明氨甲环酸与90天癫痫或血栓栓塞并发症风险增加无关。

在研究层面汇总数据分析中，90天mRS向更差功能结局偏移的患者比例在氨甲环酸组与安慰剂组间无显著差异（OR=0.90，95%CI 0.78～1.03；I²=0%，5项试验，2838/3040（93%））。死亡率方面，90天死亡无显著差异（OR=1.04，95%CI 0.87～1.25；I²=0%，7项试验，3040/3040（100%））（图2a）。与安慰剂相比，氨甲环酸显著降低血肿扩大（OR=0.84，95%CI 0.72～0.99；I²=0%，7项试验，3040/3040（100%））。安全性方面，血栓栓塞不良事件发生率无显著差异（OR=1.16，95%CI 0.83～1.63；I²=0%，6项试验，3010/3040（99%））（图2）。所有结局均未观察到显著异质性，与主要分析一致（图2）。

图2.汇总研究层面荟萃分析.（a）90天改良Rankin量表（有序分析）。OR<1表示氨甲环酸组功能结局更差的可能性较低;（b）90天死亡。OR<1表示氨甲环酸组90天死亡的可能性较低;（c）血肿扩大。OR<1表示氨甲环酸组血肿扩大的可能性较低;（d）血栓栓塞不良事件。OR<1表示氨甲环酸组血栓栓塞事件的可能性较低。

亚组分析

预先设定的亚组分析用于评估氨甲环酸效应是否在不同临床和影像学分层间存在差异。任何亚组均未观察到有统计学意义的交互作用，包括年龄、性别、血压、NIHSS评分、发病至治疗时间、血肿体积或部位、有无脑室出血、既往抗血小板或抗凝药物使用，以及CT/CT血管造影特征如点征和非增强血肿标志物等（图3）。所见的任何可能信号均无交互效应支持，可能为偶然发现（图3）。

图3.单阶段亚组分析：氨甲环酸对90天改良Rankin量表（mRS）评分的影响

图示主要结局在预设亚组中校正后共同比值比（OR）及其95%置信区间（CI）的森林图。

敏感性分析

单阶段IPDMA中未纳入单中心试验、高偏倚风险试验或缺乏已发表方案的试验。

将mRS二分类为良好（mRS≤3）和不良（mRS>3）的二元分析未显示显著治疗效应。不良结局在氨甲环酸组为757/1423（53.2%），安慰剂组为759/1415（53.6%）（校正OR=0.87，95%CI 0.71～1.06）（表1）。

血肿扩大的敏感性分析考虑了24小时内死亡的患者（这些患者无法进行复查影像）。将早期死亡（24小时内）纳入复合结局时，氨甲环酸组发生事件者为394/1338（29.4%），安慰剂组为429/1331（32.2%）（校正OR=0.82，95%CI 0.69～0.98），再次显示氨甲环酸有统计学显著降低（表1）。

结论与讨论

本系统评价与IPDMA（含5项RCT，覆盖直接口服抗凝药相关脑出血）表明：氨甲环酸未能改善90天功能结局，但可小幅显著降低血肿扩大风险及第7天病死率。该效应在各亚组中一致，敏感性分析稳健。早期死亡减少可能源于血肿稳定，但未转化为远期功能获益，可能与血肿体积降幅有限、治疗时机偏晚或把握度不足有关。远期不良事件风险未见增加，远期结局更可能与水肿、血肿部位及合并症相关。抗凝药相关脑出血亚组未显示显著交互，但病例数有限，可能检验效能不足。

既往荟萃分析结果相似，氨甲环酸减少血肿扩大但无功能改善。本研究IPDMA优势在于统一结局定义和协变量校正，但数据以TICH-2为主（占81%），且部分小型试验数据缺失，可能影响精度。

综上，氨甲环酸可减少早期血肿增长和短期死亡，但对未经选择的脑出血患者无远期功能获益。未来需关注超早期治疗（<4.5小时）、抗凝人群及血肿扩大倾向者，并探索其作为综合治疗包（含降压、抗凝逆转、手术评估）组成部分的价值。即使疗效有限，若整合至有效治疗组合，仍可能具有公共卫生意义。

原文链接：

Menon CS, Law ZK, Woodhouse LJ, et al. Effect of tranexamic acid for acute spontaneous intracerebral haemorrhage: a systematic review and individual patient data meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2026 Jun 11:jnnp-2025-338291.

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