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本文是一篇叙述性综述，核心讨论是：围手术期虽然时间短，但可能是影响残余肿瘤演化、转移扩增和术后肿瘤学结局的关键窗口期。2024年9月Nicholas J. S. Perry 等人在《Anesthesia & Analgesia》杂志发表了一篇名为“Cancer Biology and the Perioperative Period: Opportunities for Disease Evolution and Challenges for Perioperative Care”的综述。作者将现代癌症生物学中“癌症是系统性疾病”的观点，与外科手术创伤后宿主的炎症、免疫、代谢、神经内分泌紊乱等反应整合起来。分析这些变化如何促进残余病灶进展，并提出潜在干预机会。现具体介绍如下。

1.围手术期与肿瘤进展的核心关联

传统观点认为，手术以切除肿瘤为目标，但越来越多证据表明，围手术期的创伤、应激、炎症、灌注改变及麻醉镇痛干预，可共同构成促转移、促进展的全身环境。

影响围手术期肿瘤进展的主要因素包括：

1）术前因素：运动、肠道菌群失调、新辅助治疗、代谢异常、衰弱

2）手术与麻醉因素：手术创伤程度、组织灌注、麻醉方式、镇痛方案

3）术后宿主反应：炎症、免疫抑制、血栓、感染、营养紊乱、睡眠障碍

理解上述生物学过程，有助于开发针对性干预手段，降低术后复发与转移风险，优化肿瘤患者长期预后。

2.急性生理稳态失调作为疾病进展的驱动因素

既往肿瘤病理生理学与治疗策略多聚焦于肿瘤本身及其基因组。以癌细胞系与近交系小鼠开展的简化研究，揭示了肿瘤转化与细胞周期失调的遗传驱动因素，诞生了以抑制癌细胞异常增殖与生存为目标的治疗方案。然而，肿瘤致死的主要原因并非原发肿瘤生长，而是远处转移。转移性肿瘤治疗难度大，克服治疗耐药仍是巨大挑战。

多项证据已挑战“肿瘤遵循以基因为中心的达尔文演化模式” 这一传统观点。除体细胞突变外，非遗传因素同样显著影响肿瘤异质性、演化进程与治疗反应，包括非突变型表观遗传重编程、细胞可塑性、肿瘤微环境及宿主系统功能状态（图1）。因此，代谢、炎症与免疫在癌变与肿瘤演化中的作用重新受到重点关注。将这些理念纳入新版 “肿瘤特征” 框架，反映出学界共识：肿瘤是一种全身性疾病。

图1.肿瘤间与肿瘤内异质性。

这一认知重构深刻改变了对围手术期在肿瘤中作用的评价，也解释了百余年来观察到的手术与麻醉可能加速转移的现象。手术创伤引发局部与全身炎症反应，本用于组织修复与结构功能恢复，但肿瘤细胞可劫持、利用这些生理性修复机制，使手术成为疾病进展的“窗口期”。同时，麻醉药物、输血等围手术期干预也与疾病进展相关。患者还可能出现伤口裂开、感染性休克、疼痛、心理应激、睡眠紊乱、体能下降、营养与代谢紊乱等问题。这些生理扰动共同造成肿瘤生态环境剧烈改变，推动残留病灶的宏观演化。（图2）

图2. 影响癌细胞可塑性的围手术期因素。

3． 癌细胞的可塑性

基于多区域外显子组与转录组测序的研究显示，肿瘤表型差异更多源于转录组改变。大量证据表明，癌细胞可对瞬时刺激与环境变化产生动态、可逆的表型改变，这种功能可塑性直接推动疾病进展。

细胞可塑性并非癌变细胞的“创新”，而是细胞在器官发生、组织再生与修复中固有潜能的异常利用。令人警惕的是，这些改变可使癌细胞在肿瘤极早期就发生扩散，甚至早于肉眼可见原发瘤的形成。这提示决定预后的关键特征，如抗细胞死亡能力、转移形成能力，可能在围手术期等关键时间点由急性外界因素决定。

3.1 上皮 - 间质转化（EMT）

上皮- 间质转化是癌细胞可逆可塑性最典型的表现，也是转移与治疗耐药的核心表型。EMT 是胚胎形态发生与组织修复的关键过程，由 SLUG、SNAIL、TWIST 等转录因子调控，并在微环境信号作用下发生表观遗传激活。缺氧、IL-6、TGF-β、PDGF 等信号在受损或炎症组织中大量表达，手术创伤可直接诱导残留癌细胞发生 EMT，促进围手术期扩散与转移。动物实验证实，急性胰腺炎可显著促进胰腺癌细胞 EMT、扩散与转移。

活化血小板可通过旁分泌信号诱导EMT，保护循环肿瘤细胞并促进转移。血小板作为止血核心成分，在组织创伤与手术应激下被激活，可与残留癌细胞、循环肿瘤细胞相互作用，助力转移。围手术期抗血小板治疗（如阿司匹林）具有潜在辅助抗癌价值，但手术中大出血风险限制其应用。新型血小板靶向化疗递送系统已在动物实验中证实可降低术后复发与转移，围手术期给予结合免疫检查点抑制剂的血小板，可减少黑色素瘤、三阴性乳腺癌术后局部复发与转移，显著延长生存期。

间质- 上皮转化（MET）是转移定植的关键步骤，可作为限制 EMT 的治疗靶点。腺苷酸环化酶激活剂可通过 cAMP/PKA 通路表观重编程，诱导间质型乳腺癌细胞重新表达 E - 钙黏蛋白，接种前预处理可显著限制小鼠转移灶形成，证实强化上皮表型、抑制癌细胞可塑性的治疗价值。

酰胺类局麻药（如利多卡因）可阻断肿瘤细胞高表达的电压门控钠通道，抑制EMT 相关迁移与侵袭。前瞻性临床数据显示，胰腺癌手术中静脉输注利多卡因未改善生存，但乳腺癌切除术前瘤周注射利多卡因可显著提升 5 年总生存率与无病生存率。

综上，降低手术相关EMT 与癌细胞扩散风险可通过多种途径实现：减轻局部与全身炎症以削弱 EMT 转录因子激活信号；通过 cAMP/PKA 通路药物诱导 MET。核心挑战是保证靶点特异性，避免抑制正常组织愈合所需的 EMT 过程。

3.2 癌症代谢

癌细胞对外界环境变化表现出显著的代谢可塑性，体内外环境、肿瘤内区域灌注差异均可导致基因表达与代谢表型明显不同。肿瘤代谢不仅提供能量，还合成维持增殖所需的大分子物质与维持氧化还原稳态的还原当量。肿瘤微环境理化状态恶劣且持续波动，pH、氧张力、营养供给、活性氧与活性氮水平不断变化，迫使癌细胞持续适应。转移级联各阶段中，扩散细胞需耐受转运应激并适应远处器官环境，越来越多证据支持：代谢适应性与灵活性，而非单一代谢表型，是转移的关键。

循环肿瘤细胞首要任务是抵抗脱离基质与血行转运中的氧化应激，避免失巢凋亡，这需要快速合成大量NADPH 以维持谷胱甘肽与硫氧还蛋白还原状态。磷酸戊糖途径、叶酸代谢、脂肪酸氧化、谷氨酰胺还原羧化等通路均可提供 NADPH，保护癌细胞并促进非锚定生长。同时，抑制线粒体氧化代谢可减轻抗氧化系统负担，与循环肿瘤细胞线粒体呼吸降低的观察一致。

相反，迁移、侵袭、扩散与定植会显著增加能量需求，主要依赖线粒体氧化磷酸化供能。线粒体功能缺陷会显著降低细胞增殖、成瘤与转移能力，线粒体生物发生因子PGC-1α 表达与乳腺癌转移能力密切相关。尽管循环中受抑制的线粒体代谢表型利于癌细胞抵抗氧化应激，但线粒体代谢在转移其他阶段仍不可或缺。

手术相关生理应激、全身炎症、氧供、营养状态与能量需求变化，会严重干扰全身代谢与宿主状态。越来越多实验证实，短暂暴露于特定代谢条件或药物，即可正向或负向影响癌细胞转移潜能。缺氧与乳酸是围手术期常见特征，二者协同促进转移：缺氧通过稳定HIF-α 激活缺氧诱导因子，调控大量适应基因，与多种肿瘤不良预后相关；急性缺氧可瞬时提升癌细胞转移潜能，缺氧预处理的神经母细胞瘤转移能力增强，且 HIF 介导的转录组改变在复氧后仍持续数日，形成细胞环境记忆。

吸入麻醉药可通过PI3K/AKT/mTORC1 通路激活 HIF，增强肿瘤恶性表型，引发其影响术后肿瘤预后的担忧。乳酸曾被视为代谢废物，近年同位素示踪证实，癌细胞可通过单羧酸转运蛋白摄取乳酸作为氧化底物与碳源。高表达 MCT1 的黑色素瘤转移能力更强，乳酸注射可使小鼠乳腺癌肺转移增加近 10 倍，提示围手术期低灌注与全身代谢状态具有重要肿瘤学意义。

氧化还原代谢对转移的影响具有高度情境依赖性。电子传递链抑制剂可通过增加线粒体超氧阴离子模拟线粒体DNA 突变的转移优势，抗氧化剂可逆转该效应；但在另一部分研究中，抗氧化剂通过抑制铁死亡反而促进转移。多项随机对照试验提示抗氧化剂可能增加死亡率，因此围手术期应谨慎使用抗氧化剂。

4．宿主因素调控

肿瘤转移是“种子（癌细胞）” 与 “土壤（宿主微环境）” 共同作用的结果。全身炎症可独立于癌细胞自身，协同促进肿瘤演化，除诱发表观遗传改变与基因组不稳定外，还会导致血管与远处组织力学、化学改变，提升循环肿瘤细胞定植概率。活化中性粒细胞、血小板与循环肿瘤细胞形成聚集体，提供物理与免疫保护；中性粒细胞胞外诱捕网促进循环肿瘤细胞滞留、黏附与外渗；IL-8、ROS、组胺、缓激肽、TNF-α 等炎症介质增加血管通透性，促进实质浸润与水肿。啮齿动物模型证实，脂多糖或创伤诱导的全身炎症可促进循环肿瘤细胞外渗与远处器官转移定植。

4.1 预转移龛形成

原发肿瘤分泌因子可在远处器官构建利于转移的微环境，即“预转移龛”，基质重塑与免疫失调共同提升循环肿瘤细胞定植概率。饮食、肠道菌群等非肿瘤因素参与预转移龛调控：高脂饮食增加肝脏与肺部棕榈酸水平，促进乳腺癌细胞 NF-κB 信号激活与转移生长；肠道菌群失调与细菌易位促进肝脏固有免疫细胞募集与炎症环境形成，助力结直肠癌肝转移。广谱抗生素可显著抑制肝转移，雾化万古霉素 / 新霉素可降低黑色素瘤肺转移，与肺部细菌负荷下降同步。

吸入麻醉药可协同促进远处器官转移。小鼠与三阴性乳腺癌模型研究显示，与丙泊酚相比，七氟烷麻醉术后肺转移显著增多，机制为七氟烷诱发宿主炎症反应，升高促炎细胞因子、激活IL-6/JAK/STAT3 通路、诱导 CD11b + 髓系细胞浸润肺部形成预转移龛，JAK 抑制剂可逆转该效应。

4.2 自主神经系统信号

交感神经系统介导全身各器官生理应激反应，流行病学观察提示急性应激加速肿瘤发生，β 受体阻滞剂使用者肿瘤预后更佳。进一步研究证实，自主神经系统通过多种机制广泛促进肿瘤进展与转移，围手术期心理与生理应激达到峰值，为 β 受体阻滞剂、麻醉辅助药物阻断该进展通路提供理论依据。

β 肾上腺素能信号可通过 cAMP-PKA 等通路促进疾病进展，临床前研究显示自主神经系统参与肿瘤微环境重塑。前列腺癌中，神经来源去甲肾上腺素激活内皮细胞代谢开关，调控早期肿瘤血管生成，交感神经切断术可抑制原位肿瘤生长；副交感神经通过毒蕈碱型乙酰胆碱受体促进侵袭与扩散，受体敲除或拮抗剂可减少转移。乳腺癌中，β 肾上腺素能信号驱动血管生成因子与类花生酸产生，重塑血管与淋巴管，促进转移，β 受体阻滞剂可逆转应激诱导的转移增加，临床数据显示其与乳腺癌淋巴结转移风险降低相关。

4.3 免疫逃逸

逃避免疫监视是肿瘤核心特征，CD8 + 细胞毒性 T 细胞、CD4+ Th1 细胞、NK 细胞是免疫监视与清除癌细胞的关键。围手术期多种因素损害宿主防御功能，使患者易受新发扩散或休眠病灶侵袭：吸入麻醉药、氯胺酮等抑制细胞免疫，丙泊酚无明显免疫抑制，支持全静脉麻醉的肿瘤学优势；外源性阿片类药物可能抑制天然与适应性免疫，但其效应具有肿瘤类型依赖性，疼痛控制不足本身可通过交感信号促进疾病进展，导致临床结论不一。

手术应激激活交感神经系统与下丘脑- 垂体 - 肾上腺皮质轴，通过肾上腺素能与糖皮质激素信号干扰宿主免疫：促进髓系细胞募集、刺激巨噬细胞分泌免疫抑制因子；导致肿瘤浸润 T 细胞代谢紊乱与耗竭；糖皮质激素抑制树突状细胞干扰素反应与 T 细胞活化。β 受体阻滞剂可逆转髓系细胞募集、增加抗肿瘤淋巴细胞浸润、防止 CD8+ T 细胞耗竭，提升免疫检查点抑制剂疗效，并降低乳腺癌术后调节性 T 细胞比例，改善 CD4+ T 细胞反应。

休眠转移灶的免疫逃逸是术后早期复发的重要原因，免疫功能维持转移休眠，手术创伤可打破免疫抑制，促使远处病灶生长。机制为手术诱发全身炎症，动员骨髓髓系细胞进入循环，炎性单核细胞浸润远处病灶并分化为巨噬细胞，协助免疫逃逸，围手术期使用非甾体抗炎药可预防该过程。

炎症与组织创伤通过增加前列腺素E2（PGE2）抑制肿瘤免疫监视：PGE2 损害 NK 细胞活性与趋化因子分泌，驱动调节性 T 细胞活化、促进肿瘤相关巨噬细胞向免疫抑制型 M2 极化、上调 PD-L1 表达，参与局部免疫逃逸与预转移龛免疫重塑。非甾体抗炎药、选择性 PGE2 受体拮抗剂可恢复抗肿瘤免疫，联合免疫治疗效果更佳。

乳酸、腺苷等代谢物是强效免疫抑制剂：高乳酸环境导致细胞内酸化，抑制NK 细胞与 CD8+ T 细胞活化，促进 M2 型巨噬细胞极化；细胞外腺苷结合淋巴细胞腺苷受体，抑制细胞活化与细胞毒性。抑制乳酸生成、提高肿瘤氧供、阻断腺苷信号均可增强抗肿瘤免疫，减少肿瘤生长与转移。

规律运动、控制体重、合理饮食可系统性改善抗肿瘤免疫：运动动员NK 细胞、减少髓源抑制细胞浸润；肥胖与高脂饮食导致 CD8+ T 细胞功能障碍；热量限制、短期禁食、模拟禁食饮食提升化疗免疫原性；生酮饮食降低肿瘤乳酸水平，逆转免疫抑制表型。

5．预康复：改善癌症控制的机遇

饮食、运动与抗肿瘤免疫的机制关联，为术前预康复项目提供了理论支撑。美国临床肿瘤学会已推荐肿瘤治疗期间（含围手术期）进行有氧与抗阻运动，可保护心肺功能、减少疲劳、降低不良事件风险。外科研究证实，多模式术前预康复可缩短住院时间、降低术后并发症，但能否特异性改善肿瘤控制结局，目前证据仍有限，仅少数研究提示术前运动与结直肠癌无病生存改善相关。最佳干预时长、强度、监督方式等参数仍需标准化。

多种饮食模式被证实与肿瘤控制相关，包括低碳水饮食、生酮饮食、限制性氨基酸饮食，但疗效具有肿瘤组织来源与基因型依赖性：PI3K 激活型肿瘤对热量限制抵抗，生酮饮食对脑癌有益，但可促进 BRAF V600E 突变黑色素瘤生长。临床实践中，干预时长、依从性、对照饮食组成均会影响效果，目前尚无足够证据推荐标准化饮食干预方案，且需兼顾手术耐受性与合并症（如心血管疾病）限制。

6．总结

尽管围手术期时间短暂，却对残留肿瘤的演化具有决定性影响。肿瘤细胞可劫持宿主稳态调控与修复程序，利用手术应激与炎症促进进展。近十年，研究者尝试通过老药新用、优化麻醉技术阻断这些进展通路，但基础研究与临床转化仍存在差距，小型前瞻性试验尚未一致证实麻醉方式对肿瘤预后的影响，提示需以机制研究为基础，优化试验设计与人群选择。

未来，免疫学与肿瘤代谢领域的突破将为围手术期管理提供全新方向：免疫治疗逐步融入新辅助与辅助治疗，维持抗肿瘤效应，免疫可降低术后转移定植与休眠逃逸风险；明确饮食、运动、代谢辅助手段对治疗反应的影响，可优化术前管理流程；靶向术前预康复调控全身代谢组，有望同步改善肿瘤学结局与全因发病率、死亡率。这种整体干预模式患者接受度高，体现了应对肿瘤系统性复杂性所需的多学科协作。

述评

这篇发表于《Anesthesia & Analgesia》的叙述性综述，系统性地将癌症生物学的最新认知与围术期临床实践相融合，提出了一个极具冲击力的核心论断：围术期这一短暂的时间窗口，绝非肿瘤治疗的中性“空白期”，而是残留癌细胞借宿主生理剧变而加速演化的高危阶段。文章跳出传统基因中心论，将癌症定位为系统性疾病，并深刻指出，手术创伤所激发的炎症风暴、代谢紊乱、神经内分泌应激及免疫抑制，恰好被癌细胞的可塑性所劫持——从上皮-间质转化（EMT）的激活，到代谢通路灵活切换以应对氧化应激与能量需求，再到血小板、中性粒细胞胞外陷阱（NETs）及预转移微环境的形成，无不体现出癌细胞“顺势而为”的生存智慧。尤为值得关注的是，作者并未止步于机制警示，而是积极梳理了多条具转化潜力的干预路径，包括β-受体阻滞剂、COX-2抑制剂、局部麻醉药、抗血小板药物乃至术前预康复中的饮食与运动策略，尽管多数证据仍限于临床前或小规模研究，且近期大型随机试验未能明确证实麻醉方式对复发的影响，但文中强调，这些阴性结果更多折射出围术期研究的复杂性与异质性，而非理念本身的无效。文章对矛盾数据的客观呈现，如抗氧化剂的双刃剑效应、阿片类药物的受体依赖性差异，更增添了学术严谨性。最令人振奋的是，作者将预康复置于生物学框架下，提出术前数周的代谢与免疫调节不仅可提升手术耐受性，更可能直接削弱肿瘤恶性潜能，这为传统以“生理储备”为导向的预康复注入了抗癌活性内涵。总体而言，这篇综述不仅是对围术期肿瘤学知识的系统整合，更是一份行动倡议——它提醒我们，麻醉科、外科与肿瘤科医生必须协同作战，抓住这一被长期忽视的“机会之窗”，以低成本、高可行性的干预策略，在最小化额外风险的前提下，切实改善患者远期生存，但同时也清醒地告诫，从机制验证到临床落地，仍需严谨的设计、充分的样本量及跨学科合作，方能将实验室的洞见真正转化为床旁获益。

参考文献：

Perry NJS, Jhanji S, Poulogiannis G. Cancer Biology and the Perioperative Period: Opportunities for Disease Evolution and Challenges for Perioperative Care. Anesth Analg. 2025 Apr 1;140(4):846-859. doi: 10.1213/ANE.0000000000007328. Epub 2024 Dec 17. PMID: 39689009.

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