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癌症研究所揭示的诸多分子机制都需要经过临床前验证，以支持基础科学研究与药物研发工作。因此，亟需能够保持各人类肿瘤类型及其临床状态真实性的、特征明确的癌症模型。但现有模型仅能反映人类癌症多样性的一小部分。近年来的技术进步使得高效体外模型构建成为可能（例如肿瘤类器官）。但这些模型在长期扩增过程中能否保持患者肿瘤的关键特性，尚未得到系统性研究。

近日，国际人类癌症模型计划（HCMI）在Nature发表3篇文章，报道了该项目开展十年来的重要研究成果。研究文章“A compendium of next-generation patient-derived models for diverse cancers”介绍了665个完全可访问的患者来源、针对25种癌症类型的下一代癌症模型及其全面的基因组、转录组和表观基因组多模态特征分析。同步发表的另两篇论文“A tumour-derived organoid biobank maps cancer gene dependencies”和“A dependency map enhanced with next-generation 3D cancer models”则展示了上述HCMI模型在系统评估基因必需性和药物敏感性方面的实用性。

HCMI计划于2016年7月启动，由美国国家癌症研究所、英国癌症研究中心、英国Sanger研究所，以及荷兰Hubrecht类器官技术基金会联合发起，旨在开发更接近人类癌症组织的新模型，以更准确地反映人类癌症的生物学特性，推动新药研发和癌症新疗法的开发。此次HCMI团队发表的新下一代癌症模型具备模拟肿瘤组织、功能的3D结构，具有高保真度和临床相关性，更接近人体内部的肿瘤生存情况，代表了癌症模型领域的重大进步。

美国Broad研究所、国家癌症研究所等团队合作，利用2,780名肿瘤患者样本构建了针对25种癌症类型的665个癌症模型（类器官、类球体、细胞系），是迄今为止规模最大、最具代表性的下一代癌症模型。这些模型包括522个覆盖全面临床数据的模型、153个罕见癌症模型以及71个来自非欧洲血统受试者的模型。总体而言，78%的模型（n=519）为3D类器官培养物，6%（n=37）为3D球状培养物，16%（n=109）为2D贴壁型患者来源细胞系（图1d）；共有399个模型拥有完整的三元组数据（肿瘤、模式和血液或正常样本）。

为改善代表性不足人群的纳入情况，HCMI团队对五个大陆群体进行了基因谱系分析（图1c），包括欧洲人（85%）、非洲人（6.5%）、东亚人（3.7%）、混血美国人（2.5%）和南亚人（2.3%）。此外，研究收集了78%（n=522）模型的大量临床数据，涵盖患者的总生存期、组织采集前后的治疗情况以及治疗后生存情况，以弥补此前建模工作缺乏的系统性临床注释（图1e）。

图：HCMI工作流程与研究概况。

研究对这些肿瘤模型进行了全基因组、外显子组、甲基化组及转录组的综合分析，发现下一代模型遗传一致性高达97.8%、表观遗传一致性达95%，并明确了导致模型不一致的相关因素；单核RNA测序发现部分模型中培养条件可显著影响细胞状态的亚群，或可在实验前通过改变体外培养条件，将已发生转录变化的模型转化为更接近肿瘤真实状态的状态。研究团队还对染色体外DNA及治疗后突变特征的模型保真性进行了表征，为研究治疗耐药性提供了契机。

此外，为了便于探索临床和分子特征，并支持转化研究，研究团队开发了用于整合和可视化HCMI数据的交互式Shiny工具——HCMI Explorer Suite（https://appshare.cancer.gov/HCMI_Explorer_Suite/），可提供患者的治疗历史、模型开发时间线、基因组谱系以及Celligner转录映射信息，使以转化为导向的用户能够选择最优的模型。

目前，HCMI模型数据库向科研界开放，为癌症发病机制及治疗反应的临床前研究提供了宝贵资源。

在同步发表的另一篇文章中，研究团队与HCMI计划合作，旨在建立一个高度注释的可再生肿瘤类器官生物库。为此，研究在英国设立了五个临床站点，以获取患者的临床数据，并通过手术切除或活检获得肿瘤组织样本，同时获取一个正常样本（图1a）。研究最终从结直肠癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌和胃癌中衍生并表征了256个具有临床注释的肿瘤类器官。利用高通量基因组测序、RNA测序对每个模型及对应的患者肿瘤样本进行了全面表征，并在162个类器官中开展全基因组CRISPR–Cas9筛选，绘制了患者来源类器官中的基因依赖关系图谱。

图：建立类器官生物样本库及与患者关联的临床数据。

该类器官依赖性图谱揭示了常见及罕见癌症亚型中的基因依赖性特征与临床标志物，鉴定出类器官特异性的必需基因，并发现了治疗前与治疗后配对样本中肿瘤演进的可靶向脆弱点。对结直肠癌EGFR–RAS–MAPK通路的功能与药理学分析发现，KRAS和EGFR在基因型上存在特异性差异，其中KRAS^G12X变异体对KRAS及上游EGFR信号通路的依赖性更强，这为靶向KRAS^G12X癌症提供了治疗意义。

总之，该研究提供了患者来源类器官的癌症依赖性系统图谱，拓展了精准肿瘤学所需的模型多样性与机制认知。该研究的独特之处在于其高度注释的类器官数量，以及每个类器官均具备详细的基因组、患者和临床数据，为便于广泛获取，该研究中的模型已存入公共存储库，相关数据集可通过Cell Model Passport和DepMap Miner（https://dataminer.depmap.sanger.ac.uk/）门户获取。

在第三篇文章中，研究团队针对10种癌症类型的下一代癌症模型（类器官和类球体）进行了147次全基因组CRISPR筛选、WGS和RNA测序分析，并将这些数据与传统细胞系数据进行比较和整合。纳入这些下一代模型显著扩展了DepMap中肿瘤亚型的范围，并识别与新生物标志物相关的脆弱性。

图：下一代癌症模型的多组学与功能分析。

下一代模型还保留了在传统细胞系中被沉默的与肿瘤相关的基因表达程序，包括胃肠道癌类器官中的PDAC-classical/MUC程序，以及胶质瘤球状体中的神经谱系特异性程序和胶质状态。这些程序的维持与选择性依赖性相关，凸显了下一代模型在识别传统模型遗漏的某些特定转录状态相关脆弱性方面的实用性。研究还发现不同模型类型之间的致癌信号通路功能存在显著差异。通过比较传统与NextGen癌症模型，研究进一步揭示了不同生长形态和培养基对基因必要性的独特影响。

研究团队认为，传统细胞系与下一代模型是理解癌症依赖性的重要互补资源。通过整合新一代模型数据与传统细胞系数据，进一步完善了DepMap，为探索癌症易感性提供了宝贵且广泛的研究资源，并可通过DepMap门户访问。随着更多新一代模型被纳入分析，扩展后的DepMap将加速发现更广泛癌症类型的脆弱性，进而有助于识别针对肿瘤基因型和转录状态的个性化治疗策略。

为了全面捕捉人类癌症的异质性，并推动所有患者药物研发的未来，HCMI的努力仅仅是个开端，未来需要更多公开可用的高保真和临床相关的癌症模型。

原文信息：

ElHarouni, D. et al. A compendium of next-generation patient-derived models for diverse cancers. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10806-y

Herranz-Ors, C. et al. A tumour-derived organoid biobank maps cancer gene dependencies. Nature (2026), https://doi.org/10.1038/s41586-026-10830-y

Neiswender, J. V. et al. A dependency map enhanced with next-generation 3D cancer models. Nature (2026), https://doi.org/10.1038/s41586-026-10843-7

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