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背景介绍

穿透性口皮肤和口咽瘘（POFs）因口腔肌肉持续运动和唾液渗漏、以及口腔环境中持续的细菌感染和炎症而难以愈合。临床发病率超过9%，在糖尿病和心血管疾病等基础病患者中可达30%。现有治疗主要依赖杀菌和抗炎药物，但口服药物或喷雾难以在瘘口部位长时间停留，碘仿纱布虽可解决封堵问题却不可降解，需频繁换药；严重病例需手术清创和植皮，过程痛苦且费用高昂。因此，亟需既能封堵穿透性伤口、发挥抗菌抗炎作用、又能适时降解以适应瘘口闭合的可降解生物材料。

研究思路

针对上述挑战，上海交通大学李永生教授团队开发了一种有机-无机杂化水凝胶MPMQb@gel，由含半缩醛胺结构的聚合物水凝胶与Mn-聚多巴胺纳米颗粒通过醛-胺缩合交联而成。该水凝胶具有优异力学强度、柔韧性和粘附能力，可实现POF的有效封堵。在POF微环境中过量ROS的触发下，MPMQb@gel逐渐降解并释放Mn²⁺、槲皮素（Que）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），实现协同抗菌、抗炎和促愈合效果。在严重POF感染的新西兰兔模型中，该杂化水凝胶每4天给药一次，12天内实现完全愈合，显著快于商业碘仿纱布组（29天）。RNA测序和机制分析揭示MPMQb@gel通过抑制Th1和Th17细胞分化、抑制Th17/IL-17相关信号轴并调节TLR2/STAT3通路，促进稳定的免疫微环境，从而减轻炎症反应并最终促进POF修复。相关内容以 Hemiaminal hydrogel-manganese nanoparticle hybrids boost healing of penetrating orocutaneous fistulas through microenvironmental regulation 发表在 Biomaterials！

图片解析

图1. MPMQb@gel应用与愈合机制： (a) MPMQb@gel制备及用于POF愈合示意，氨基功能化MPMQb纳米颗粒通过醛亚胺缩合与PEG网络共价结合；(b) POF修复机制：水凝胶降解速率快于伤口收缩速率，通过重复给药实现修复；(c) MPMQb@gel在过量ROS触发下降解为PEG-DA和MPMQb，后者进一步释放Mn²⁺、Que和bFGF，诱导巨噬细胞极化，重塑POF微环境。

图2. MPMQb纳米颗粒制备与自由基清除： (a) MnPDA@MnO₂（MPM）及负载Que和bFGF的MPMQb制备示意；(b-e) TEM显示PDA、PDA@MnO₂、MP和MPM形貌演化；(f) DLS粒径分布；(g) XRD显示MPM中MnO₂特征峰（37°和66°）；(h) XPS Mn 2p证实Mn⁴⁺存在；(i) MPM具有CAT酶活性（2.17 U·g⁻¹·min⁻¹）和SOD活性；(j-k) 氨基化使粒径增至290 nm、Zeta电位升至+14.4 mV；(l-m) Que负载增强DPPH和·OH清除能力；(n) Que和bFGF的载药效率分别为22.65%和23.42%，包封效率分别为24.05%和31.57%；(o) MPMQb TEM图像。

图3. MPMQb体外细胞治疗与抗菌效果： (a) DCFH-DA荧光显示MPMQb清除H₂O₂诱导的ROS效果最佳；(b) 免疫荧光显示MPMQb降低LPS诱导的iNOS（M1，绿色）表达、升高CD206（M2，红色）表达；(c-d) 划痕实验显示MPMQb组L929迁移率达12%，为对照组3倍；(e) 管形成实验显示MPMQb组血管网最密集；(f) 抗菌热图显示MPMQb对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌具有广谱抗菌活性。

图4. MPMQb@gel水凝胶制备与表征： (a) 水凝胶制备示意；(b) GPC显示MPMQb@凝胶网络分子量达90.3 kDa；(c) 凝胶和MPMQb@gel照片；(d) ¹H NMR证实半缩醛胺结构形成；(e-l) SEM和EDS mapping显示MPMQb纳米颗粒均匀分散于水凝胶多孔网络中；(m) ROS响应降解：100 mM H₂O₂中迅速降解；(n) MPMQb@gel拉伸应力-应变曲线；(o) 连续阶梯应变扫描显示水凝胶自修复性能；(p-r) 抗菌实验显示MPMQb@gel对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抑菌率>90%。

图5. MPMQb@gel体内治疗POF： (a-e) 不同交联密度水凝胶（PEG-DA分子量1、2、3、5 kDa）治疗POF，2 kDa组效果最佳，降解时间与伤口收缩匹配；(f) 治疗流程（第0、4、8天给药）；(g) MPMQb@gel组第12天愈合率~97%，显著优于对照组、凝胶组、MPM@gel和Qb@gel组；(h) 碘仿纱布组需29天愈合；(i) 定量愈合率统计分析。

图6. 组织学与免疫荧光分析： (a-b) H&E和Masson染色显示MPMQb@gel组上皮化最完整、胶原沉积最丰富；(c) 胶原沉积定量显示MPMQb@gel组第8天达~60%，为对照组2倍；(d-k) 免疫荧光显示MPMQb@gel组IL-6、IL-17、IFN-γ、iNOS和MPO表达降低，CD206、IL-4和α-SMA表达升高，证实抗炎、促M2极化和促组织再生作用。

图7. 转录组学分析： (a) 差异基因统计显示MPMQb@gel组第4天和第12天分别有1417和806个差异基因；(b-d) 热图显示炎症和免疫相关基因差异显著；(c-e) KEGG富集显示差异基因主要富集于细胞因子-细胞因子受体互作、Th1/Th2分化、Th17分化、JAK/STAT和TLR信号通路。MPMQb@gel下调CCL2、CCL4、CCL7、CXCL10、CXCL11及IL-6、IL-17、IL-22等促炎基因，通过抑制Th1/Th17分化和TLR2/STAT3通路促进炎症消退和组织修复。

结论

本研究成功开发了含半缩醛胺结构的可降解有机-无机杂化水凝胶MPMQb@gel，通过调控交联密度使降解动力学与POF自然愈合时间相匹配。在ROS触发下，水凝胶降解释放Mn²⁺、Que和bFGF，实现协同抗菌、抗炎和促血管生成。在新西兰兔POF模型中，每4天给药一次，12天实现完全愈合，约为碘仿纱布组（29天）的2.5倍。机制研究表明MPMQb@gel通过抑制Th1/Th17分化、下调Th17/IL-17轴并调节TLR2/STAT3通路来促进稳定的免疫微环境。该工作为穿透性伤口管理提供了集封堵、抗菌、抗炎和适时降解于一体的变革性治疗策略。

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