深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

摘要:目的探讨近期皮质下小梗死(RSSI)患者的外周动脉僵硬度与脑小血管病(CSVD)总负荷程度的相关性,并构建RSSI患者CSVD总负荷程度的预测模型｡方法回顾性连续纳入2025年3月至2025年11月南京医科大学第三附属医院(常州市第二人民医院)神经内科收治的RSSI患者｡收集所有患者的临床资料,包括人口学资料(年龄､性别)､体质量指数(BMI)､入院血压(收缩压､舒张压)､入院美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､既往史(高血压病､糖尿病､高脂血症､冠心病､心房颤动)､吸烟史､饮酒史､入院或次日实验室检查指标[总胆固醇､三酰甘油､高密度脂蛋白胆固醇､低密度脂蛋白胆固醇､尿素氮､肌酐､尿酸､同型半胱氨酸(Hcy)]｡依据CSVD总负荷评分结果将RSSI患者分为CSVD总负荷轻度(0~1分)组､中度(2分)组和重度(3~4分)组,采用外周动脉僵硬度检测装置(ADS-6000B)检测三组患者的外周动脉僵硬度指标肱-踝脉搏波速度(baPWV)和踝肱指数｡比较三组患者的临床资料并对组间比较差异有统计学意义的变量进行事后多重比较､共线性分析,排除存在共线性(方差膨胀因子≥10)的变量后行多因素有序Logistic回归分析,探索影响RSSI患者CSVD总负荷程度(轻､中､重度)的因素｡以baPWV为自变量,CSVD总负荷程度(轻､中､重度)为因变量,Hcy为中介变量进行中介效应分析｡将三组间比较差异有统计学意义的变量采用向后逐步法纳入多因素有序Logistic回归分析筛选出有统计学意义的变量,且进行平行线检验(以P>0.05为比例优势假设成立);使用限制性立方样条图分析纳入模型构建的连续变量与结局之间是否存在非线性关系(以P≤0.05为存在非线性关系),并采用有序Logistic回归分析分别以中､重度CSVD总负荷为临床结局输出二者的累积概率为最终临床结局,构建预测RSSI患者中､重度CSVD总负荷的(发生中､重度CSVD总负荷的累积概率)预测模型,并进行列线图可视化,绘制校准曲线和决策曲线评估该模型的预测效能｡绘制该模型预测RSSI患者CSVD总负荷程度的受试者工作特征曲线以评估模型预测RSSI患者中､重度CSVD总负荷的区分度,曲线下面积(AUC)0.5~0.7为区分度较低,>0.7~ 0.8为区分度中等,>0.8~0.9为区分度优秀,>0.9为区分度极好｡拟合不含baPWV的基础有序Logistic回归预测模型,使用nricens包计算加入baPWV后模型的综合判别改善指数(IDI),IDI>0且95%CI不包含0则提示加入baPWV的预测模型相较于基础预测模型判别能力提高｡结果(1)共纳入RSSI患者101例,男67例,女34例,年龄45~91岁,中位年龄67(61,75)岁,入院NIHSS评分0~8分,中位入院NIHSS评分2(1,2)分,CSVD总负荷评分0~4分,中位CSVD总负荷评分2(1,3)分,其中轻度组28例,中度组53例,重度组20例｡(2)三组年龄､高血压病患者比例､入院收缩压､Hcy､baPWV差异均有统计学意义(均P≤0.05);多重比较结果显示,重度组年龄､高血压病患者比例､入院收缩压均高于轻度组,中度组入院收缩压高于轻度组,三组Hcy､baPWV两两比较差异均有统计学意义(均P≤0.05)｡(3)多因素有序Logistic回归分析结果显示,入院收缩压(OR=1.028, 95% CI: 1.007~1.051, P=0.010)､Hcy(OR= 1.186,95%CI:1.057~1.334,P=0.004)､baPWV(OR=1.409,95% CI:1.142 ~ 1.738, P=0.001)均为RSSI患者CSVD总负荷程度的影响因素｡(4)中介效应分析结果显示,baPWV对CSVD总负荷程度的总效应值为0.436,在纳入血Hcy后,其间接效应值为0.136,占总效应值的31.19%｡(5)以RSSI患者的CSVD总负荷程度为因变量,将三组间比较差异有统计学意义的指标年龄､高血压病､入院收缩压､Hcy及baPWV(方差膨胀因子均≤10)采用向后逐步法纳入有序Logistic回归,最终纳入模型构建的变量为入院收缩压､Hcy及baPWV,模型比例优势假设成立(P=0.796);构建有序Logistic回归预测模型为: logit[P(Y≤1)]=10.160-(0.025×入院收缩压+ 0.164×Hcy+0.298×baPWV); logit [P(Y≤ 2)]=13.752-(0.025×入院收缩压+0.164×Hcy+0.298×baPWV)｡(6)基于有序Logistic回归模型,分别以中､重度CSVD总负荷为临床结局输出二者的累积概率为最终临床结局,构建预测RSSI患者发生中､重度CSVD总负荷累积概率的列线图预测模型,经Boostrap校正后该模型预测RSSI患者中､重度CSVD总负荷的AUC为0.821(95% CI:0.749~0.908),区分度优秀,校准度良好｡IDI分析显示,纳入baPWV后模型判别能力较不含baPWV的基础有序Logistic回归预测模型提升(IDI=0.065,95% CI:0.003~0.192, P=0.019)｡决策曲线显示,在高风险阈值范围内(0.2~0.7)该模型均具有较高净获益｡结论RSSI患者入院收缩压､Hcy及baPWV与CSVD总负荷程度独立相关,且Hcy在baPWV与CSVD总负荷程度之间发挥部分中介作用｡基于入院收缩压､Hcy及baPWV构建的预测模型可对RSSI患者的中､重度CSVD总负荷进行分层预测,且具有较好的实用价值｡

近期皮质下小梗死(recent small subcortical infarct, RSSI)是脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)的典型影像学表现之一,通常发生于单一穿支动脉供血区域,病灶直径≤ 20mm[1],其发病时临床症状相对较轻,但与认知功能下降､运动功能障碍及神经行为异常等密切相关[2-3]｡CSVD总负荷评分为一种综合多种影像学标志物的评分体系,可较全面地反映脑小血管损伤的整体程度,较单一影像学指标更具临床应用价值[4-5]｡已有前瞻性研究表明,CSVD总负荷评分与认知功能下降及卒中复发密切相关[4-5],且复发性缺血性卒中多为RSSI[6]｡缺血性卒中患者CSVD总负荷评分每增加1分,患者发生复发性缺血性卒中的风险增加43%[5]｡因此,评估RSSI患者的CSVD总负荷程度对评估其预后具有重要临床意义｡

研究表明,大动脉僵硬度增加可增强脉动压力向远端微小血管的传递,导致脑小动脉结构重塑及血流动力学改变,从而促进CSVD的发生与发展[7-8]｡肱-踝脉搏波速度(brachial-ankle pulse wave velocity, baPWV)为反映外周动脉弹性的无创指标,已被广泛用于评估外周动脉僵硬度｡有研究显示,外周动脉僵硬度与CSVD患者的单一影像学标志物(如脑白质高信号､血管周围间隙扩大､腔隙､脑微出血等)及CSVD总负荷评分相关[6,9-10],但针对RSSI患者外周动脉僵硬度与CSVD总负荷程度相关性的研究仍相对有限｡因此,本研究拟采用baPWV评估RSSI患者外周动脉僵硬度,探讨RSSI患者外周动脉僵硬度与CSVD总负荷程度的关系,并构建预测模型,以期为RSSI患者的临床风险分层提供科学依据｡

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2025年3月至2025年11月入住南京医科大学第三附属医院(常州市第二人民医院)神经内科且符合本研究纳入排除标准的RSSI患者｡本研究方案经南京医科大学第三附属医院(常州市第二人民医院)临床科研伦理委员会审核批准(伦理审批号:[2025]KY0348-01)｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄≥45岁;(2)符合2023年CSVD国际影像学标准中RSSI的诊断标准,即扩散加权成像(DWI)轴位图像中穿支动脉供血区新发小梗死灶,病灶最大直径≤20mm,且分布于皮质下或深部脑组织[1];(3)RSSI发病7d内就诊;(4)入院当日或次日采集实验室检查样本;(5)入院3d内完成头部MRI检查｡

排除标准:(1)有MRI检查禁忌证;(2)伴有大面积脑梗死,MRI上存在直径>20mm的急性､陈旧性脑梗死病灶;(3)超声心动图提示高风险心源性栓塞､升主动脉和主动脉弓处斑块厚度≥4mm[11];(4)合并中､重度颅内大动脉粥样硬化性狭窄(狭窄率50%~99%)､主动脉夹层､严重的外周血管疾病(如下肢动脉闭塞､深静脉血栓形成等);(5)合并其他中枢神经系统疾病,如脑肿瘤､脑出血､蛛网膜下腔出血､帕金森病等;(6)无法配合完成外周僵硬度指标检测或临床资料不全｡

1.2 资料收集

收集所有患者的临床资料,包括人口学资料(年龄､性别)､体质量指数(body mass index, BMI)､入院血压(收缩压､舒张压)､入院美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[12]､既往史(高血压病[13]､糖尿病[14]､高脂血症[15]､冠心病[16]､心房颤动[16])､吸烟史､饮酒史､入院或次日实验室检查指标[总胆固醇､三酰甘油､高密度脂蛋白胆固醇､低密度脂蛋白胆固醇､尿素氮､肌酐､尿酸､同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)]｡

1.3 CSVD总负荷评估及分组

选择飞利浦公司的3.0 T MR(Philips Ingenia Elition 3.0 TMR)扫描仪进行影像学资料采集｡所有患者在入院3d内均在相同参数下完成头部MRI检查,包括T1加权成像(T1-weighted imaging, T1WI)､T2加权成像(T2-weighted imaging, T2WI)､DWI､液体衰减反转恢复(FLAIR)等序列｡结合CSVD影像学诊断标准[1]进行CSVD总负荷评分,血管源性腔隙≥1个､脑微出血≥1个､基底节区扩大的血管周围间隙>10个､Fazekas分级侧脑室旁白质高信号3分或脑深部白质高信号≥2分均各计1分,总分0~4分,分值越高CSVD总负荷越高[5]｡为保证评估准确,以上评估分别各由1名具有5年以上工作经验的影像科主治医师和神经内科主治医师完成,二者意见不一致时则与另1名神经内科副主任医师协商评定｡对二者评估结果采用Kappa系数检验一致性,Kappa>0.6为评估结果一致性良好,Kappa≤0.6为一致性一般[17]｡依据CSVD总负荷评分结果将所有患者分为CSVD总负荷轻度(0~1分)组､中度(2分)组和重度(3~4分)组｡

1.4 外周动脉僵硬度测量

采用品源医疗(江苏)有限公司生产的动脉僵硬度检测装置(ADS-6000B)测定所有患者的baPWV､踝肱指数(ankle brachial index,ABI)｡测试前患者处于22~25℃的室内环境,嘱患者着轻衣平卧休息10min,将上臂袖带放至肘窝以上2~3cm处,气囊标志对准肱动脉搏动处,下肢袖带放至内踝处,气囊标志对准踝动脉搏动处,嘱患者平静呼吸,记录动脉脉搏波形,等待监测装置自动分析图形并获取baPWV､ABI｡外周动脉僵硬度由同一名医务工作人员操作,左右两侧同时测量,重复测量2次,以2次测量的左右两侧baPWV､ABI的平均值为该患者的最终baPWV､ABI｡

1.5 统计学分析

应用R4.5.2及SPSS27.0软件对数据进行统计学分析｡采用Kolmogorov-Smimov方法对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用单因素方差分析(analysis of variance, ANOVA)分析;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Kruskal-Wallis检验;计数资料以例(%)表示,组间比较采用Pearson χ2检验,三者均采用Bonferroni法进行事后多重比较｡将三组间比较差异有统计学意义的变量进行共线性分析,排除存在共线性(方差膨胀因子≥10)的变量后行多因素有序Logistic回归分析,探索RSSI患者CSVD总负荷程度(轻､中､重度)的影响因素｡以P≤0.05为差异有统计学意义｡

采用R4.5.2软件,以baPWV为自变量,CSVD总负荷程度(轻､中､重度)为因变量,Hcy为中介变量进行中介效应分析｡为适配CSVD总负荷的有序分类结局,将轻､中､重度CSVD总负荷分别赋值为1､2､3的有序分类变量｡采用线性回归(Im函数)拟合中介模型,估计系数a;同时采用有序Logistic回归(polr函数)拟合结果模型,估计系数b和c′｡采用非参数Bootstrap重抽样(1000次)估计间接效应及其95% CI(Boostrap校正后的95%CI不包含0表示存在中介效应)｡

使用R4.5.2软件中的rms数据包采用向后逐步法将三组间比较差异有统计学意义的变量纳入多因素有序Logistic回归分析筛选出有统计学意义的变量,并构建预测RSSI患者CSVD总负荷程度(轻､中､重度)的预测模型,且进行平行线检验(以P>0.05为比例优势假设成立)｡使用限制性立方样条图分析纳入的连续变量与结局之间是否存在非线性关系(以P≤0.05为存在非线性关系)并分别以中､重度CSVD总负荷为临床结局输出二者的累积概率作为最终临床结局,使用rms数据包构建预测RSSI患者中､重度CSVD总负荷(发生中､重度CSVD总负荷的累积概率)的列线图预测模型｡绘制校准曲线以评估列线图预测模型在该结局下的拟合度;使用pROC数据包绘制预测RSSI患者中､重度CSVD总负荷程度的受试者工作特征曲线并计算曲线下面积(area under the curve,AUC)以评估该模型对中､重度CSVD总负荷RSSI患者的区分度,其中AUC 0.5~0.7为区分度较低,>0.7~0.8为区分度中等,>0.8~0.9为区分度优秀,>0.9为区分度极好(样本量小时需警惕过拟合风险);通过rmda数据包绘制决策曲线,对比本模型与全干预､全不干预的净获益曲线,以评估该模型预测RSSI患者中､重度CSVD总负荷程度的价值｡为评估模型的稳定性及过拟合程度,采用Bootstrap法进行内部验证｡以原始数据为基础,进行1000次有放回重复抽样,在每次重抽样数据上重新拟合模型,并计算模型的区分度和校准度;拟合不含baPWV的基础有序Logistic回归预测模型,使用nricens包计算加入baPWV后模型的综合判别改善指数(integrated discrimination improvement, IDI),IDI>0且95%CI不包含0提示加入baPWV的预测模型相较于基础预测模型判别能力提高｡

2 结果

共纳入符合本研究纳入排除标准的RSSI患者101例,男67例,女34例,年龄45~91岁,中位年龄67(61,75)岁｡入院NIHSS评分0~8分,中位评分2(1,2)分;CSVD总负荷评分0~4分,中位评分2(1,3)分｡其中CSVD总负荷轻度组28例,中度组53例,重度组20例｡使用Kappa系数对两名评估人员在CSVD总负荷评分中的一致性进行检验,所得Kappa值为0.82(95% CI:0.72~0.93, P<0.01),具有良好一致性｡

2.1 三组RSSI患者临床资料及外周动脉僵硬度指标比较

三组年龄､高血压病患者比例､入院收缩压､Hcy､baPWV差异均有统计学意义(均P≤0.05);多重比较结果显示,重度组年龄､高血压病患者比例､入院收缩压均高于轻度组,中度组入院收缩压高于轻度组,三组Hcy､baPWV两两比较差异均有统计学意义(均P≤0.05)｡见表1｡

2.2 影响RSSI患者CSVD总负荷程度的多因素有序Logistic回归分析

多因素有序Logistic回归分析结果显示,入院收缩压(OR=1.028,95%CI:1.007 ~ 1.051,P=0.010)､Hcy(OR=1.186,95% CI:1.057~1.334, P=0.004)､baPWV (OR=1.409,95% CI:1.142~1.738, P=0.001)均为RSSI患者CSVD总负荷程度的影响因素｡见表2｡

2.3 RSSI患者的Hcy水平在baPWV与CSVD总负荷程度之间的中介效应分析

中介效应分析结果显示,经Boostrap校正后baPWV对CSVD总负荷程度的总效应值为0.436(95% CI:0.309~0.633),在纳入Hcy后,其直接效应值为0.355(95% CI:0.221~0.555),间接效应值为0.136(95% CI:0.049~0.281),占总效应值的31.19%｡见表3｡

2.4 预测RSSI患者CSVD总负荷程度的有序Logistic回归模型构建及预测效能评估

以RSSI患者的CSVD总负荷程度为因变量,将三组间比较差异有统计学意义的指标年龄､高血压病､入院收缩压､Hcy及baPWV(均通过共线性检验,方差膨胀因子均<10)纳入有序Logistic回归分析,通过向后逐步法筛选出最终纳入预测模型的变量为入院收缩压､Hcy及baPWV,模型比例优势假设成立(P=0.796;图1)｡限制性立方样条图分析显示,baPWV､入院收缩压及Hcy与CSVD总负荷程度之间均未观察到非线性关系(均P>0.05)｡将CSVD总负荷程度轻度赋值为1,中度赋值为2,经Boostrap校正后,构建有序Logistic回归模型为:logit[P(Y≤1)]= 10.160-(0.025×入院收缩压+ 0.164×Hcy + 0.298×baPWV); logit[P(Y≤2)]=13.752-(0.025×入院收缩压+0.164×Hcy + 0.298×baPWV)｡见表4｡

基于有序Logistic回归模型,分别以中､重度CSVD总负荷为临床结局输出二者的累积概率为最终临床结局,构建预测RSSI患者发生中､重度CSVD总负荷累积概率的预测模型,使用列线图进行可视化｡见图2｡绘制列线图预测模型的受试者工作特征曲线,经Boostrap校正后,该模型预测RSSI患者发生中､重度CSVD总负荷累积概率的AUC为0.821(95% CI:0.749 ~ 0.908),区分度优秀;校准曲线示校准度良好｡见图3,图4｡决策曲线显示,在高风险阈值范围内(0.2~0.7)该模型净获益均高于全干预及全不干预曲线｡见图5｡基于Hcy及入院收缩压拟合基础有序Logistic回归预测模型,结果显示,与基础预测模型相比,加入baPWV后模型的IDI为0.065 (95%CI:0.003~0.192,P=0.019)｡

3 讨论

本研究显示,在控制高血压病､年龄等混杂因素后,入院收缩压､Hcy､baPWV均为RSSI患者CSVD总负荷程度的影响因素;RSSI患者的Hcy在baPWV与CSVD总负荷间发挥部分中介作用;基于上述影响因素构建的有序Logistic回归预测模型在预测RSSI患者中､重度CSVD总负荷程度方面具有优秀的区分度和良好校准度,且决策曲线提示其对RSSI患者中､重度CSVD总负荷分层筛查具有较好的临床实用价值｡

在本研究纳入的RSSI患者中,高血压病患者比例重度组高于轻度组(90.0%比39.3%,P≤0.05),而轻､中度组间差异无统计学意义(P>0.05),这与既往研究中高CSVD总负荷(CSVD总负荷评分≥2分)组CSVD患者的高血压病患者比例高于低CSVD总负荷(CSVD总负荷评分≤1分)组的结果相似[18-19]｡既往研究显示,高血压病与CSVD患者的CSVD总负荷评分相关[18,20-22],提示高血压病暴露可能需达到一定阈值才可引起CSVD患者脑小血管不可逆的病理损伤(如小动脉硬化和纤维素样坏死)[21,23]｡此外,本研究显示,入院收缩压轻度组低于中､重度组(均P≤0.05),而在中､重度组间未见差异｡既往研究显示,脑动脉搏动指数(pulsatility index,PI)可作为反映脑血管阻力及自我调节功能变化的指标[24-26],其升高与baPWV(r=0.441, P<0.01)及CSVD严重程度(β=0.36,95%CI:0.04~0.68, P=0.03)增加相关[27-28],提示CSVD总负荷中､重度RSSI患者的脑血管自我调节功能可能较轻度患者受损更为明显,从而导致机体代偿性血压升高｡然而,本研究并未直接测量PI等反映脑血管自我调节能力的血流动力学指标,三组间入院收缩压的差异机制仍需进一步研究证实｡

本研究显示,三组间年龄及高血压病患者比例差异有统计学意义,但多因素有序Logistic回归分析结果显示,二者并非RSSI患者CSVD总负荷程度的影响因素(均P>0.05),该研究结果与部分既往研究存在差异[10,19]｡可能原因为本研究纳入了baPWV及入院收缩压等可反映动脉僵硬度及血流动力学状态的指标,年龄及高血压病的作用可能通过外周动脉僵硬度加重等途径被部分中介,从而在多因素有序Logistic回归分析中未表现出独立效应｡有研究纳入3519名中老年人(≥45岁,平均61.5岁)分析影响动脉僵硬度的因素,结果显示,受试者的动脉僵硬度(肱动脉顺应性)受年龄(β= -0.007,95% CI:-0.008~-0.007,P<0.01)及高血压病(β=-0.009,95% CI:-0.010~-0.008, P<0.01)影响[29]｡此外,高血压病作为二分类变量,可能无法全面反映RSSI患者的动态血压波动及血压负荷的长期变化｡既往研究显示,CSVD伴高血压病患者的CSVD总负荷评分与血压变异性密切相关(OR=1.725,95% CI:1.129~2.633, P= 0.012),且较长高血压暴露时间(高血压病史≥4年)的CSVD患者发生脑微出血的风险更大(OR=3.32,95% CI:1.44~7.60, P=0.005)[21-22]｡因此,动脉僵硬度等更直接的指标可能降低了年龄､高血压病对CSVD总负荷程度的独立效应｡

本研究结果表明,在控制其他混杂因素的影响后,高baPWV仍为RSSI患者CSVD总负荷程度的独立危险因素(OR=1.409,95% CI:1.142~1.738,P= 0.001),即baPWV每升高1m/s,RSSI患者的CSVD总负荷处于更高程度的风险增加40.9%,与既往研究者的研究结果相似[6-7,9,30-31]｡本研究对结局进行了有序分组,相较于以往的二分类结局研究更加直观地揭示了RSSI患者外周动脉僵硬度与CSVD总负荷的梯度同步关系｡一项研究纳入1894名无卒中受试者分析外周动脉僵硬度与CSVD的相关性,结果显示,高baPWV(baPWV≥14.63m/s;884名)受试者较低baPWV受试者(1010名)的CSVD患病率更高[高血压病组:55%(389/703)比24%(102/432);无高血压病组:56%(101/181)比22%(126/578);均P<0.01],经多因素Logistic回归分析校正后,高baPWV仍为CSVD发生风险升高的独立危险因素,且与是否患有高血压病无关(高baPWV无高血压病组:OR=1.63,95% CI:1.09~2.43,P= 0.018;高baPWV伴高血压病组:OR= 1.86,95%CI:1.39~2.49,P<0.01);此外,高baPWV亦为CSVD总负荷评分≥2分的独立危险因素(高baPWV无高血压病组:OR=3.99,95% CI:1.59~9.96,P= 0.003;高baPWV伴高血压病组:OR= 3.76,95%CI:1.65~8.57,P=0.002)[7]｡以上结果与本研究中baPWV为RSSI患者CSVD总负荷程度的独立危险因素结论一致｡此外,本研究中,高血压病并非RSSI患者CSVD总负荷程度的独立危险因素,提示外周动脉僵硬度对CSVD总负荷程度的影响可能并不局限于特定脑血管病人群,且独立于血压之外,其具体作用机制仍待进一步研究｡

本研究显示,Hcy(OR=1.186,95% CI:1.057~1.334,P=0.004)和入院收缩压(OR=1.028,95% CI:1.007~1.051, P=0.010)均为RSSI患者CSVD总负荷程度的影响因素,与既往多项临床研究结果一致[18-19,32-34]｡高Hcy水平可引起脑小血管内皮损伤､舒缩功能障碍及血-脑屏障功能受损,进而影响CSVD总负荷[30-32]｡一项研究纳入29例RSSI患者分析其外周动脉僵硬度与血-脑屏障通透性的相关性,使用24h动态血压监测装置计算并记录患者的24h脉搏波速度(pulse wave velocity,PWV),结果显示,RSSI患者的24h PWV与全脑血-脑屏障通透性(采用钆对比增强MR评估钆对比剂在血-脑屏障的交换速率)成正相关(r_s=0.651,P<0.01),2年随访(共计随访3次,分别为入组后3个月､1年､2年)结果显示,与24h PWV升高<0.1m/s组(9例)及0.1~0.5m/s组(10例)相比,24h PWV上升>0.5m/s组(10例)的全脑血-脑屏障通透性图谱值更高(21.80比1.58､1.32,P=0.002)[35]｡此外,本研究纳入的是RSSI急性期患者这一CSVD的典型临床亚型,其CSVD相关影像学表现(如脑白质高信号､血管周围间隙扩大及脑微出血等)主要反映慢性脑小血管损伤,其短期内相对稳定,因此本研究可用于评估RSSI患者CSVD总负荷程度与外周动脉僵硬度之间的关联｡但RSSI患者的入院收缩压可能受到脑血管自我调节能力下降､疾病应激反应及急性期治疗策略(如降压药等)等多重影响,因此高入院收缩压可能尚不能完全解释为CSVD总负荷程度的独立危险因素,未来仍需前瞻性研究进一步验证｡

本研究中介效应分析结果显示,Hcy在baPWV与CSVD总负荷间发挥部分中介作用,间接效应值为0.136(95%CI: 0.049~0.281),占总效应值的31.19%,提示baPWV与Hcy可能共同参与RSSI患者CSVD发生发展的病理过程｡一方面,外周动脉僵硬度增加可能加重血管内皮损伤及代谢异常,进一步影响Hcy水平;另一方面,Hcy可通过促进氧化应激､内皮功能障碍及血管炎症反应,导致外周动脉僵硬度增加,从而表现为baPWV升高[36],二者可能通过相互关联的机制共同作用于RSSI患者CSVD的形成和进展,但本研究受限于横断面设计,中介效应分析结果仅提示变量之间可能存在的路径关系,尚不能明确因果方向｡未来仍需基于纵向研究进一步验证baPWV与血Hcy在CSVD发生发展中的动态关系｡

本研究基于向后逐步的多因素有序Logistic回归筛选变量并构建预测RSSI患者CSVD总负荷程度的模型,整合了患者入院收缩压､Hcy及baPWV对于CSVD总负荷程度的影响,相较于以往的二分类模型,更能反映CSVD总负荷由轻到重的梯度特点｡为避免存在非线性关系,本研究对纳入变量进行限制性立方样条图分析,结果显示各变量间未见非线性关系(均P>0.05)｡另外,本研究使用有序Logistic回归分析模型输出RSSI患者发生中､重度CSVD总负荷的累积概率作为最终临床结局构建列线图模型,该模型的受试者工作特征曲线经Boostrap校正后AUC为0.821(95%CI:0.749~0.908),提示模型具有较好稳定性;校准曲线显示预测概率与实际观察结果具有较好的一致性,提示校准度良好;决策曲线分析结果显示,在临床高风险阈值概率范围内(0.2~0.7)模型均有较高净获益且持续高于全干预及全不干预参照线,具有较好的临床实用价值,可为RSSI患者CSVD总负荷程度临床重点风险分层提供参考｡此外,IDI分析显示,与不含baPWV的基础有序Logistic回归预测模型比较,baPWV的纳入可提高模型的判别能力(IDI=0.065,95% CI: 0.003~0.192, P=0.019),表明其在RSSI患者CSVD总负荷风险分层中具有潜在临床价值｡在RSSI患者中,尽管MRI可直接评估CSVD负荷,但baPWV､Hcy及入院收缩压等指标反映的是系统性血管功能状态,可从外周动脉僵硬度､内皮损伤及血流动力学等角度提供额外信息｡因此,该模型有助于识别存在中､重度CSVD总负荷的高风险RSSI患者,从而为RSSI患者个体化干预及危险因素管理提供参考｡但该模型仅基于已确诊为RSSI并完成MRI评估的住院患者建立,主要用于该特定人群的风险分层与辅助评估,并不能替代影像学评估｡未来仍需在不同人群中进行外部验证,以进一步评估其泛化能力｡

本研究存在一定局限性:(1)本研究仅纳入101例单中心RSSI患者,样本代表性有限,且为横断面研究,无法明确baPWV､Hcy等因素与CSVD总负荷程度之间的因果关系,亦不能动态观察各变量在CSVD发生发展中的作用;(2)急性期因素(如应激反应)可能对部分指标(如入院收缩压)产生影响,相关结果需谨慎解读;(3)本研究尽量排除明确的心源性卒中患者,但未对所有患者进行系统性不明原因栓塞性卒中筛查,可能存在潜在的未识别心源性卒中;(4)本研究使用传统四分制CSVD总负荷评定方法,虽经一致性检验验证,但相较于精准定量检测(如脑白质高信号体积测量),仍可能存在一定主观偏差;(5)本研究虽纳入年龄､高血压病史等核心混杂因素,但未考虑入院后急性期治疗方案､入院前服药史(如抗血小板聚集药物､他汀类降脂药物)等潜在混杂因素,此类因素可能通过影响动脉弹性及血管结构对CSVD相关指标产生潜在影响,结果可能存在一定偏倚;(6)本研究模型是针对已确诊RSSI并完成MRI评估的特定住院患者设计的CSVD总负荷的补充风险分层工具,并不能替代影像学评估;(7)本研究对象仅为RSSI患者,结论无法直接推广至其他类型脑血管病患者或健康人群,未来需进行多中心研究验证｡