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论坛导读：近日，《The Lancet》在神经疾病专刊的社论中开篇即断言：“神经病学正在进入一个生物学证据的时代，在预防或延迟疾病发作以及减少残疾方面拥有前所未有的潜力。”这句看似平实的陈述，实则宣告了一场深刻的知识范式转型。神经病学正从一门以临床观察和症状描述为核心的学科，迈向以生物标志物和分子病理学为基石的新纪元。那么，神经病学是否正在告别“症状学”？答案并非简单的“是”或“否”，而是一个更为复杂的叙事：症状并未被抛弃，而是被重新定位——从诊断的终点，转变为生物学故事的起点。

传统神经病学的诊断逻辑本质上是一门“症状学”。从Charcot在19世纪对帕金森病的经典描述，到20世纪以临床表现和体征为核心的诊断标准，神经科医生的基本工具始终是病史采集、神经系统查体和影像学检查。然而，这种以症状为中心的模式存在一个根本性困境：当症状出现时，神经元的损伤往往已经不可逆转。正如阿尔茨海默病的传统诊断模式仅通过临床认知测验和结构影像学检查确诊，未结合生物标志物验证准确率仅为60%至70%。

2026年5月30日，《The Lancet》期刊以“神经病学正进入一个生物学信息时代，在预防或延缓疾病发作以及减少残疾方面拥有前所未有的潜力”作为封面社论的开篇语。这句话看似平淡，实则宣告了一场深刻的范式革命，神经病学正在告别那个以“症状描述”为核心的古典时代，迈向一个以分子生物学证据为基石的新纪元。《The Lancet》这一期神经病学特刊，通过一篇社论、三篇评论和三项重磅研究，集中呈现了这场范式革命的多重面向：生物标志物使疾病在症状前即可被识别，平台试验使新疗法的验证更加高效，而靶向治疗则使干预从“对症”转向“对因”。

症状学的遗产与局限

自19世纪现代神经病学奠基以来，临床症状学一直是这门学科的基石。从Charcot在萨尔佩特里耶尔医院对帕金森病和肌萎缩侧索硬化症的精确描述，到Jackson对癫痫发作类型的系统分类，神经病学的伟大传统建立在对患者症状的敏锐观察、精确描述和细致分类之上。神经科医生的标志性技能——病史采集和神经系统检查本质上是一门解读症状的语言学。

然而，这一传统范式存在着根本性的局限。首先，症状是疾病过程的晚期表现。以阿尔茨海默病为例，其神经病理学改变——β-淀粉样蛋白斑块和磷酸化tau蛋白缠结的积累——在认知症状出现前数年甚至数十年即已开始。当患者因记忆减退就诊时，大脑早已发生了不可逆的病理改变。其次，症状与病理之间的对应关系往往是非特异的。震颤可以是帕金森病、特发性震颤或药物副作用的共同表现；认知下降可能源于阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆或额颞叶痴呆。单纯依靠症状学，诊断的精确性和时效性都受到严重制约。

正是在这一背景下，《The Lancet》本期专刊所呈现的一系列研究，勾勒出了一条清晰的知识演进轨迹，神经病学正在从“问病人有什么感觉”转向“问病人的分子发生了什么”。

生物标志物：从症状到病理的认知飞跃

本期专刊的核心主题之一是生物标志物在神经病学中的革命性应用。Suárez-Calvet等发表的评论《阿尔茨海默病的血液生物标志物：从检测到决策》，系统阐述了血液生物标志物如何改变阿尔茨海默病的诊疗范式。

同期发表的一项由加州大学旧金山分校Kristine Yaffe团队主导的研究，在1350名年龄53至69岁、无痴呆的中年人群中检测了血浆Aβ42、Aβ40及p-tau217等生物标志物水平。研究发现，约6%的受试者血液中淀粉样蛋白与tau蛋白水平偏高。这些生物标志物水平升高的个体，在认知加工速度和执行功能方面的表现显著较差。五年后的随访更令人警醒：该组别的语言记忆能力快速衰退风险升高至2.5至4倍，信息处理速度快速衰退风险升高至3至4倍。

这一发现的意义远超其表面价值。它意味着阿尔茨海默病的生物学信号可以在认知功能完全正常的中年人群中检测到，并且这些信号能够预测未来的认知衰退轨迹-。换言之，生物学诊断可以走在临床症状之前——这是症状学范式根本无法企及的时间维度。

同期发表的另一项研究比较了[¹⁸F]flortaucipir和[¹⁸F]MK6240两种示踪剂在检测tau蛋白病理学方面的效能。这些神经影像学生物标志物与血液生物标志物相互补充，共同构建了一个从分子到宏观的多层次病理评估体系。

当然，生物标志物的临床应用仍需谨慎。相关评论指出，在认知功能正常人群中进行大规模、非定向的血液筛查可能导致较高比例的假阳性结果。这些检测目前“仅适用于筛查阿尔茨海默病，无法诊断其他类型痴呆症”。但正如Yaffe所言，“对于部分检出相关生物标志物的人群而言，这项检测能够为他们提供机会，及时采取干预措施，延缓阿尔茨海默病的发病进程”。

从描述到干预：平台试验的方法论革命

如果说生物标志物解决了“看什么”的问题，那么临床试验方法的革新则解决了“怎么做”的问题。Malhotra等在本期发表的评论《神经系统疾病的多臂多阶段平台试验：加速进展》，提出了一个同样具有范式意义的主张。

传统的神经病学临床试验采用“一种药物、一种疾病、一次试验”的串行模式，效率低下且成本高昂。神经系统疾病的药物开发成功率仅约2%。面对这一困境，MAMS（多臂多阶段）平台试验提供了一种结构性的解决方案：在单一主 protocol 下同时运行多个治疗臂，共享对照组，根据预设的中期分析结果动态添加、剔除或毕业各治疗臂。

这一方法论的革新与生物标志物的进步形成了深刻的协同。生物标志物不仅可以帮助筛选合适的受试者（富集设计），还可以作为替代终点加速试验进程，甚至预测不同亚组患者的治疗反应。平台试验的灵活性使其能够快速适应新的生物标志物发现，将科学认知的进步迅速转化为临床试验的设计优化。

从症状到生物学的实证：本期专刊的三大研究

本期《The Lancet》神经疾病专刊的三项重磅研究，从不同角度印证了这一范式转型。

ORATORIO-HAND试验评估了ocrelizumab在原发性进行性多发性硬化（PPMS）患者中的疗效，纳入了1013名患者，覆盖22个国家。研究结果显示，ocrelizumab显著延缓了残疾进展并改善了上肢功能，即使在疾病晚期患者中同样有效。这项研究的生物学逻辑清晰：ocrelizumab靶向CD20阳性B细胞，干预的是多发性硬化的免疫病理机制，而非简单地缓解症状。

PADOVA试验则探索了prasinezumab在早期帕金森病患者中的疗效。Prasinezumab靶向聚集的帕金森病的核心病理蛋白α-突触核蛋白。尽管该试验未达到主要终点，但预设的探索性分析提示了临床活性的信号。这本身就说明了一个重要事实：即使以生物学靶点为导向的干预未能转化为临床终点获益，这种“失败”也比纯粹基于症状的经验性治疗更具知识价值，因为它提供了关于靶点验证、剂量选择和患者分层的关键信息。

semaglutide在早期阿尔茨海默病中的evoke和evoke+试验，则代表了另一条路径——将代谢调控与神经退行性病变联系起来。这些研究的共同特征在于：它们均基于对疾病分子机制的理解来设计干预策略，而非仅仅针对症状的表象。

告别还是超越？症状学在新范式中的位置

那么，神经病学是否真的在“告别”症状学？

从认识论的角度看，这更像是一次超越而非告别。症状并没有失去其临床价值，它仍然是患者寻求医疗帮助的初始动因，仍然是临床评估的重要组成部分，仍然是疗效评价的终极标准之一（如ORATORIO-HAND试验关注的上肢功能）。但症状的角色发生了根本性的转变：它不再是诊断的终点，而是生物学探究的起点。

在这一新范式中，临床推理的路径被重新定向。当一位患者因认知抱怨就诊时，神经科医生的思维不再止步于“这符合哪种痴呆的临床表型”，而是进一步追问：“潜在的病理是什么？是Aβ和tau病理，还是α-突触核蛋白聚集，抑或是血管性损伤？”血液生物标志物提供了初步的分子指纹；PET影像提供了病理的空间分布信息；而所有这些生物学信息最终又回馈到对患者症状的理解和预后的判断。

这种生物学证据的临床实践，其终极承诺是预防或延迟疾病发作以及减少残疾。在症状学范式下，神经科医生是疾病的记录者和管理者；在生物学范式中，医生有望成为疾病的预判者和维修者。这一转变的意义怎么强调都不为过，因为全球近三分之一的人一生中将罹患某种神经系统疾病，年经济成本超过1.7万亿美元。任何能够将干预窗口前移的范式转型，都意味着巨大的临床和公共卫生价值。

挑战与前景

神经病学是否正在告别“症状学”？答案是肯定的，但需要加上重要的限定。

告别症状学，并不意味着症状不再重要。患者的主诉和体征永远是临床医学的起点和归宿。告别症状学，意味着疾病不再被仅仅定义为症状的集合，而是在分子层面被理解、被分类、被靶向。从Charcot用听诊器和叩诊锤描述帕金森病，到今天我们通过血液检测发现中年人大脑中的淀粉样蛋白沉积；从“一个药物、一个试验、等了十年、然后失败”，到多个候选药物在同一个平台内并行测试、动态优化——这是两个截然不同的医学世界。当然，这一转型并非坦途。生物标志物的临床应用面临标准化、可及性和成本等多重挑战。血液生物标志物在认知正常人群中存在假阳性风险；平台试验的监管框架仍在探索之中；而如何将生物学发现转化为可扩展、公平且可持续的照护路径，更是《The Lancet》社论明确指出的关键问题。

但历史的轨迹已经清晰，神经病学正从一门依赖症状描述的描述性学科，演进为一门以分子病理学为基础的干预性学科。症状没有被遗忘，只是它被重新语境化了。正如本期刊物的封面所宣告的，这是一个“生物学证据的时代”，而这个时代的大门，已经打开。《The Lancet》2026年这一期神经病学特刊，恰如一座里程碑，标记着这场范式革命的当前位置：我们已越过“症状学”的山丘，前方是“分子医学”的广阔平原，但旅途才刚刚开始。正如社论所言，这是“前所未有的潜力”，而潜力的兑现，取决于科学共同体的集体智慧和持续努力。

参考文献

• The Lancet. A new era in neurology.The Lancet, 2026.
• Suárez-Calvet M, et al. Blood biomarkers for Alzheimer's disease: from detection to decisions.The Lancet, 2026.
• Malhotra P, et al. Multi-arm multi-stage platform trials for neurological disease: accelerating progress.The Lancet, 2026.
• Yaffe K, et al. Midlife plasma biomarkers of Alzheimer's disease neuropathology and cognition: a community-based cohort study.The Lancet, 2026.
• Giovannoni G, et al. Efficacy and safety of ocrelizumab in primary progressive multiple sclerosis, including older patients and those with more advanced disease (ORATORIO-HAND): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3b study.The Lancet, 2026.
• Povala G, et al. Comparison of [18F]flortaucipir and [18F]MK6240 for the detection of tau pathology in Alzheimer's disease (HEAD): a multicentre, prospective, cross-pal, within-participant study.
  The Lancet, 2026.

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