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12岁的小李自幼体格较同龄儿童偏小，家人发现其身材矮小，伴有拇指发育异常和皮肤散在色素沉着，但因症状不明显，起初并未特别重视。近2年来，小李逐渐出现乏力、面色苍白、活动后气促，并反复发生牙龈出血、皮肤瘀点瘀斑及上呼吸道感染。家人以为他只是免疫力差，直到症状逐渐加重才到医院就诊。

入院后检查发现，小李血常规提示白细胞、红细胞和血小板均减少，骨髓检查显示造血功能减低。医生结合其自幼存在的身材矮小、肢体发育异常、皮肤色素沉着以及进行性全血细胞减少，进一步完善相关检查。染色体断裂试验显示，其外周血淋巴细胞经二环氧丁烷（DEB）和丝裂霉素（MMC）处理后出现明显染色体断裂，基因检测提示存在FA相关致病基因突变。

结合小李长期存在的先天性发育异常、皮肤改变、反复感染、出血倾向、全血细胞减少及骨髓造血衰竭表现，医生最终诊断其为范可尼贫血（FA）。经过规范的支持治疗、雄激素治疗以及造血干细胞移植评估后，小李的贫血和出血症状有所改善，感染次数减少，病情逐渐稳定，并开始进行长期随访，以监测骨髓功能变化及白血病、实体肿瘤等恶性疾病风险。

1 概述

范可尼贫血（FA）是一种罕见的遗传性疾病，主要呈常染色体隐性遗传，少数为X染色体隐性遗传，其中仅FANCB亚型属于X连锁遗传。FA属于先天性骨髓造血衰竭性疾病中最常见的一类，其核心发病机制与基因组不稳定性密切相关。目前已发现22种FA亚型。FA传统上多被认为是儿童期疾病，多数患者在7岁以前确诊，成人发病或诊断较少。其临床表现具有明显异质性，主要包括骨髓造血衰竭、先天性畸形、身材矮小、心肾畸形、性腺功能减退、听力下降、皮肤色素沉着等。同时，FA患者具有较高的恶性肿瘤易感性，尤其是发生急性髓系白血病的风险显著升高。随着对FA发病机制认识的深入，其诊断与治疗方法也在不断进展。

2 发病机制

FA的核心发病机制是DNA损伤修复功能异常，尤其是对DNA链间交联损伤（ICLs）修复障碍。FA患者细胞对二环氧丁烷（DEB）、丝裂霉素（MMC）等DNA交联剂高度敏感，提示其基因组稳定性受损。

目前已发现多个FA致病基因，这些基因编码的蛋白共同参与FA/BRCA DNA修复通路。该通路在DNA复制或损伤后被激活，其中FANCD2和FANCI的单泛素化是通路激活的关键事件。若FA基因突变，可导致DNA修复失败，引起骨髓衰竭、白血病、恶性肿瘤及先天性畸形。

此外，FA患者的造血干/祖细胞（HSPCs）缺陷是发生骨髓衰竭和白血病的重要原因，可能与能量代谢紊乱、氧化应激增加、DNA损伤累积及炎症免疫异常有关。FA通路异常还会增加患者对急性髓系白血病、鳞状细胞癌及胚胎性肿瘤等恶性肿瘤的易感性。

3 诊断

FA临床表现具有明显异质性，可累及多个系统，常表现为一系或多系血细胞减少、先天性多发畸形、智力发育障碍及早发实体肿瘤等。但约1/5患者无典型畸形，仅表现为再生障碍性贫血或实体肿瘤，容易漏诊或误诊，因此应重视早期识别、早期诊断和早期治疗。

目前FA常用的实验室检查包括染色体断裂试验、基因突变分析、流式细胞术检测细胞周期及彗星试验等。其中，染色体断裂试验是诊断FA的金标准，FA患者细胞对MMC、DEB等DNA交联剂高度敏感，处理后易出现染色体断裂。但该试验在体细胞嵌合患者中可能出现假阴性，在部分染色体不稳定综合征中可能出现假阳性，因此需注意鉴别诊断。

随着对FA认识的深入，基因检测在FA诊断中具有重要意义，可明确具体致病基因及亚型。目前临床常用高通量二代测序技术，具有快速、准确、覆盖范围广等优点。其中，FA-A、FA-C和FA-G是最常见的突变类型，约占多数FA患者。

4 治疗

FA患者的主要死亡原因是骨髓衰竭，因此治疗重点在于改善造血功能、预防感染及控制并发症。对于仍有残存造血功能的早期患者，可使用雄激素治疗，部分患者对其有效，常可联合应用羟甲烯龙和泼尼松。此外，粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、白细胞介素-3等造血刺激因子也可用于部分患者，其中粒细胞集落刺激因子尤其适用于粒细胞减少并感染的患者。

造血干细胞移植是目前FA患者获得长期缓解的唯一有效治疗方法，可改善或纠正骨髓衰竭，但不能降低患者发生实体肿瘤的风险，因此移植后仍需长期随访。近年来，以氟达拉滨为基础的预处理方案逐渐取代传统大剂量环磷酰胺和全身照射方案，具有毒性较低、移植相关死亡率低、生存率较高等优势。部分新型移植技术，如TCRαβ+/CD19+细胞去除移植，可降低移植物抗宿主病发生率，并促进造血和免疫重建，但仍存在植入失败率高、费用较高、干细胞需求量大等问题。

随着FA发病机制研究的深入，基因治疗成为新的研究方向。通过病毒载体将正常FA基因导入患者造血干细胞，可恢复其对DNA交联剂的抵抗能力，并有望避免造血干细胞移植相关的移植物抗宿主病、内分泌异常及其他并发症。但目前基因治疗仍处于临床研究阶段，其长期疗效和安全性仍需进一步验证。

5 结语

范可尼贫血（FA）是一种罕见的遗传性骨髓衰竭性疾病，早期症状常不典型，可能仅表现为身材矮小、皮肤色素沉着、肢体发育异常、反复感染、贫血、出血倾向等，容易被误认为“体质差”或普通再生障碍性贫血。其核心机制与DNA损伤修复异常有关，患者细胞对DEB、MMC等DNA交联剂高度敏感，可通过染色体断裂试验和基因检测进一步确诊。由于FA患者存在骨髓衰竭及白血病、实体肿瘤等恶性疾病风险，因此应重视早期识别、早期诊断和规范治疗，并根据病情采取支持治疗、雄激素治疗、造血干细胞移植评估及长期随访，以改善预后。

[1]陈桂林,刘新月.范可尼贫血的研究进展[J].临床血液学杂志,2020,33(1):75-78.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2020.01.017.

[2][2]王冉,姚东亚,盛光耀.范可尼贫血诊治研究进展[J].世界临床药物,2017,38(6):377-380.

[3]Nepal M,Che R,Zhang J,et al.Fanconi Anemia Signaling and Cancer[J].Trends Cancer,2017,3:840-856.

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