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TP53突变是化疗免疫治疗时代大B细胞淋巴瘤（LBCL）最强的不良预后因素之一，与R-CHOP治疗后PFS和OS显著缩短相关。生物学上，TP53功能缺失损害DNA损伤应答、细胞周期控制和凋亡，导致基因组不稳定和克隆进化加速。CAR-T疗法出现后，TP53突变是否仍保留不良预后意义存在争议，部分研究提示TP53突变仍与CAR-T后较差结局相关，但多数证据来自单臂CAR-T队列，缺乏同期非CAR-T对照组，无法明确评估TP53在CAR-T时代是否仍为独立预后因素。

北京高博医院胡凯教授团队开展回顾性研究，比较了TP53突变型 vs 野生型患者在接受CAR-T vs 化疗为基础治疗后的结局，评估了CAR-T能否削弱TP53突变的不良预后影响，并探索了TP53突变类型（错义/破坏性）和蛋白结构域（DBD/非DBD）对预后的影响。

研究方法

设计：单中心回顾性研究（北京高博医院）

入组：195例复发/难治性LBCL成人患者，均行NGS检测

• TP53突变型：75例（38%）

• TP53野生型：120例（62%）

治疗：

• CAR-T治疗：151例（CD19靶向，4-1BB共刺激域）

• 非CAR-T化疗：44例

分组：按TP53状态和治疗方式分为4组

• TP53mut + CAR-T，n=53

• TP53mut + 非CAR-T，n=22

• TP53wt + CAR-T，n=98

• TP53wt + 非CAR-T，n=22

NGS检测：170基因B细胞淋巴瘤靶向panel，杂交捕获，平均深度>1500×

TP53突变亚分类：

• 突变类型：错义突变 vs.破坏性突变（无义、移码、剪接位点）

• 功能域：DNA结合域（DBD，密码子102–292，外显子5–8）vs.非DBD区域

主要终点：ORR、CRR、OS、PFS、治疗相关不良事件

研究结果

基线特征

非CAR-T组患者病情更重、更难治，存在临床选择偏倚

按TP53状态和治疗对比疗效

TP53突变患者中：CAR-T vs 非CAR-T的OS差异显著（p<0.0001）

TP53野生型患者中：CAR-T vs 非CAR-T的OS差异显著（p=0.003）

CAR-T治疗组内：TP53突变型 vs 野生型

ORR和CR率相似，但TP53突变患者OS和PFS较短

多因素分析（OS）

CAR-T治疗是独立的强保护因素；TP53突变的预后影响在多因素分析中被削弱

TP53突变亚型分析（n=74）

突变类型：错义 vs 破坏性无显著差异

蛋白结构域：DBD vs 非DBD

非DBD突变患者OS显著优于DBD突变者

多因素分析：非DBD vs DBD，OS HR=0.26（95% CI 0.08-0.90，p=0.03）

 

基因组景观（n=194）

TP53：38.7%

KMT2D：30.9%

PIM1：22.7%

MYD88：18.6%

CREBBP：16.0%

B2M：12.9%

安全性（CAR-T，TP53mut vs wt）

两组安全性相似

总结

CAR-T可部分克服TP53突变的不良预后影响：

• TP53突变患者接受CAR-T的ORR达56.6%，OS达12.13个月

• 而接受化疗者中位OS仅2.2个月

• 多因素分析中TP53突变不再独立影响OS（p=0.465）

TP53突变患者CAR-T后ORR和CR率与野生型患者相当：

• ORR：56.6% vs 45.9%

• CR率：39.6% vs 35.7%

• 但中位OS（12.13 vs 25.15个月）和PFS仍较短

TP53突变亚型影响预后：

• 突变类型（错义 vs 破坏性）无预后差异

• 非DBD突变患者OS显著优于DBD突变者（中位OS未达到 vs 9.86个月，p=0.046）

安全性不受TP53状态影响：CRS、ICANS、血液学毒性在两组间相似

基因组特征：TP53是最常见突变基因（38.7%），其次为KMT2D（30.9%）、PIM1（22.7%）

临床意义

TP53突变不应成为排除CAR-T治疗的理由

CAR-T疗法的疗效不依赖于p53通路完整性，可能通过T细胞介导的细胞毒性绕过传统p53依赖的化疗耐药机制

建议将TP53突变纳入治疗决策的风险分层，但CAR-T仍应是TP53突变r/r LBCL患者的积极治疗选项

参考文献

Front Immunol . 2026 Jun 3:17:1823432. doi: 10.3389/fimmu.2026.1823432.

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