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随着allo-HSCT技术的进步，年龄已不再是移植的绝对禁忌。CIBMTR数据显示，2016年后超过20%的移植受者年龄≥65岁，2022年后甚至有3%≥75岁。然而，老年患者的最佳预处理方案仍待明确。

传统减低强度预处理（RIC）方案中，氟达拉滨/美法仑（FM）因复发率低而优于氟达拉滨/白消安（FB），但长期生存仍有提升空间。BCL-2抑制剂维奈克拉可选择性靶向白血病干细胞，增强T细胞介导的抗白血病活性，且可能通过抑制BCL-2表达的淋巴细胞降低GVHD风险。

因此国内学者开展多中心II期研究，评估了将维奈克拉整合入FM预处理方案（VFM方案）在≥50岁AML/MDS患者中的疗效与安全性。

研究方法

设计：多中心（浙江大学医学院附属第一医院、宁波大学附属第一医院、温州医科大学附属第一医院）、单臂、II期临床试验（NCT05084027）。

纳入患者：60例，中位年龄58岁（范围51-66岁），其中AML 46例（77%），MDS 14例（23%）。

VFM预处理方案：

维奈克拉：400 mg/天，第-8天至-2天（与唑类抗真菌药联用时减量：氟康唑200 mg/天，伏立康唑/泊沙康唑100 mg/天）

氟达拉滨：30 mg/m²/天，第-7天至-3天

马法兰：≤60岁 140 mg/m²，第-2天；>60岁 120 mg/m²，第-2天

GVHD预防：环孢素A+甲氨蝶呤+低剂量霉酚酸酯；半相合或不全相合无关供者加用兔抗胸腺细胞球蛋白（ATG）6 mg/kg；全相合供者ATG 4.5 mg/kg。

移植后干预：基于rDRI和疾病监测的风险适应性策略，对原发耐药、移植前MRD阳性、复杂核型、TP53突变或高危MDS患者给予靶向维持（如FLT3-ITD用TKI）或去甲基化药物/DLI。

主要终点：2年无病生存率（DFS）。

研究结果

植入与嵌合

中性粒细胞植入中位时间：12天（28天植入率100%）

血小板植入中位时间：12天（28天植入率96.7%）

第28天完全供者嵌合率：除1例外均达到

GVHD发生率较低

100天II-IV级急性GVHD：5.0%（3/60例）

100天III-IV级急性GVHD：1.7%

2年中重度慢性GVHD：16.7%

无4级aGVHD或迟发性（>100天）2–4级aGVHD

不良事件与感染

血液学毒性：所有患者均发生IV级血小板和中性粒细胞减少；70%发生III级贫血。

非血液学毒性（≥2级）：黏膜炎（28%）、腹泻（12%）、发热（13%）、房颤（8%）；无IV-V级非血液学毒性。

病毒感染：

• CMV再激活（180天）：53.3%

• EBV再激活（180天）：46.7%

• EBV相关PTLD：4例（其中1例死于原发病复发）

• HBV再激活：4例（均恢复）

生存结局

中位随访909天

2年无病生存率（DFS）：75.0%（64.8%-86.8%）

2年总生存率（OS）：78.3%（68.6%-89.5%）

2年无GVHD无复发生存率（GRFS）：61.6%（50.5%-75.3%）

2年非复发死亡率（NRM）：13.3%（6.1%-23.3%）

2年复发率（RI）：11.7%（5.1%-21.3%）

高危（rDRI高/极高危）亚组（31例）：2年DFS 77.3%，OS 80.6%，复发率仅9.8%。

50-59岁 vs ≥60岁：生存结局无显著差异。

移植后干预组（17例）：2年DFS 64.7%，OS 70.6%，NRM 23.5%，复发11.8%。

死亡原因：复发（7例）为主要死因。

免疫重建

CD8+ T细胞重建最快，CD4+ T细胞和B细胞重建较慢。

CD4+ T细胞良好重建与更低NRM和更好OS显著相关（HR=0.10，p=0.031），是NRM的独立保护因素。

总结

VFM方案疗效显著：在≥50岁AML/MDS患者中，VFM方案实现了2年DFS 75%、OS 78.3%、复发率仅11.7%，优于多数历史FM方案数据，提示维奈克拉的加入增强了抗白血病效应。

安全性良好，GVHD发生率低：100天3–4级aGVHD仅1.7%，2年中重度cGVHD 16.7%，无4–5级非血液学毒性。这一低GVHD发生率可能归因于维奈克拉对BCL-2表达淋巴细胞的抑制作用。

老年患者获益明确：≥60岁与50–59岁患者生存结局无显著差异，证实该方案在老年人群中同样可行。

免疫重建是关键：CD4+T细胞早期重建是OS和NRM的独立预测因素，提示优化免疫重建策略可能进一步改善预后。

病毒再激活需关注：CMV/EBV再激活率较高（与半相合移植和ATG使用相关），需加强监测和抢先治疗；EBV-PTLD发生率6.7%，需警惕。

局限性：单臂设计，样本量有限（n=60）；队列整体fitness较高（82% HCT-CI 0–1分），结果外推至frail患者需谨慎；缺乏维奈克拉药代动力学与疗效/毒性的深入分析。

参考文献

Lai X, Zhu P, Yang L, et al. Integration of venetoclax into a fludarabine and melphalan conditioning regimen in patients aged 50 years and older with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: Results from a phase 2 clinical trial. Cancer. 2026;e70467. doi:10. 1002/cncr.70467

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