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雄激素性脱发在皮肤科门诊里属于那种“不致命却烦人”的病，男性终身患病率可高达八成，女性也接近一半。现有的米诺地尔和非那雄胺虽然有效，但疗程长、起效慢、停药易反弹，许多患者其实一直在寻找替代方案。

何首乌在中医里向来被认为能“乌须发”，民间也常用它来调理脱发，但以往的研究多盯着二苯乙烯苷、蒽醌类这些小分子化合物。

北京大学药学院最近在《Pharmacological Research》上发表的一项研究，把目光转向了何首乌中一类过去容易被忽略的成分——植物来源的外泌体样纳米颗粒，以及其中包裹的、能跨界调控人类基因的微小RNA。

论文首图

从何首乌中分离和表征PMENs

工欲善其事，必先利其器。研究者先把何首乌里的纳米囊泡提取出来，看看它们到底长什么样。办法说起来不复杂，就是差速离心加超速离心，先从新鲜何首乌汁液里去掉细胞碎片和大块杂质，再把纳米级别的颗粒富集出来。从622克鲜何首乌里，他们拿到了大约1.38×10¹²个颗粒，换算下来每克原料能产出约2.22×10⁹个，产量算不上惊人，但对后续实验来说够用了。接下来用纳米颗粒追踪分析仪一测，这批颗粒的平均粒径在77纳米左右，分布比较均匀。透射电镜下看得更清楚——典型的“茶杯托”状，边界清楚，双层膜结构完整，跟哺乳动物细胞分泌的外泌体长得确实很像。研究者把这些来自何首乌的纳米囊泡叫做PMENs。他们还顺带看了看稳定性：4℃保存到第四天，颗粒虽然结构还在但已经开始抱团，到第七天就明显破裂降解了。这个细节对后续实验设计挺重要，也提醒我们这类纳米制剂确实娇贵。

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PMENs的细胞内化机制

囊泡光长得像回事还不够，得看它能不能被毛囊里的靶细胞“吞”进去。研究者用了人头皮毛囊真皮乳头细胞来做测试——这类细胞好比毛囊里的“指挥中心”，雄激素恰恰是通过打击这个指挥中心来抑制毛囊活性的。他们把PMENs用红色荧光染料标记，和细胞一起培养不同时间，然后用流式细胞仪和共聚焦显微镜追踪。结果显示，荧光信号随着时间推移稳步增强，到24小时的时候，细胞浆里已经能看到密密麻麻的红色荧光点，说明PMENs确实被细胞摄取了。更有意思的是，他们发现有一部分PMENs和溶酶体“撞”在了一起——溶酶体相当于细胞里的“垃圾处理厂”，这意味着有一批囊泡可能会被降解掉。但研究者指出，这并不妨碍整体疗效，因为只要有一部分囊泡成功从溶酶体里“逃”出来，把里面的miRNA释放到细胞质中，就足够发挥生物学效应。好比一群人往同一个目的地赶，虽然半路有人掉队，但只要最后有人到达终点，任务就算完成了。后来用各种内吞抑制剂做的机制研究发现，PMENs主要通过“小窝蛋白介导”和“硫酸乙酰肝素蛋白聚糖”两条路径进门，而阻断巨胞饮途径反而让进入的囊泡变多了——细胞似乎在主要通道被堵住时，会自发启动备用的入胞通路。

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PMENs通过调节雄激素信号通路在体外和体内促进毛发生长

进了门，接下来就要回答那个最核心的问题：这批囊泡到底有没有生物学活性？能不能真让毛囊“活”过来？研究者先在细胞层面做了验证。在1×10⁴到1×10⁶颗粒/毫升这个浓度区间里，PMENs能剂量依赖性地促进真皮乳头细胞增殖，最高浓度组让细胞活力提升了大约6.6%，超过这个浓度效果不再上升，但也没表现出毒性，说明PMENs的生物相容性确实不错。

机制层面就有意思了。雄激素性脱发的核心环节，是二氢睾酮跟真皮乳头细胞里的雄激素受体结合，然后激活下游的DKK1，把这个“刹车”踩下去，抑制住Wnt/β-catenin通路——而这条通路恰恰是毛囊干细胞增殖分化的“油门”。PMENs处理后的细胞，雄激素受体的mRNA降了约28.6%，DKK1的表达也跟着往下走。蛋白水平的变化更直观：雄激素受体蛋白减少了23.2%，而GSK3β的磷酸化升高了31%，β-catenin蛋白增加了45.6%——GSK3β被磷酸化就意味着它失去了降解β-catenin的能力，后者就能稳定积累，进入细胞核启动毛囊再生的相关基因。这一连串变化，等于同时松开了“刹车”并踩下了“油门”。

关键的验证来自动物实验。研究者用C57BL/6小鼠做了两组模型，一组是正常小鼠脱毛后观察毛发再生，另一组是涂抹睾酮制造“雄激素性脱发”模型。PMENs采用皮下注射，每两天一次。在正常小鼠里，PMENs组和米诺地尔阳性对照组的毛发生长速度差不多，第9天皮肤开始变黑（这是毛囊进入生长期的标志），第17天已经长出了浓密的毛发。但在睾酮造模的那组里，PMENs的表现甚至压过了米诺地尔——皮肤色素沉着出现得更早，最终的毛发密度也更好，说明PMENs在“高雄激素”这个不利背景下依然能高效启动毛囊再生程序。

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PMENs的miRNA谱系分析

PMENs说白了只是一个“快递车”，真正干活的是车里面装的“货物”。研究者把PMENs里的小RNA提取出来做了高通量测序，想看看里面到底装了些什么。测序结果显示，这些miRNA的长度主要集中在23到24个核苷酸——这正好是植物Dicer酶切割产物的典型长度，再次确认了它们确实来自植物，不是外源污染。从测序数据里，他们一共鉴定出2193种独特的miRNA序列，其中35种属于高丰度表达。通过生物信息学预测，有70个miRNA可能靶向人类的雄激素受体基因，而在丰度最高的前12个miRNA里，有7个被预测能够结合雄激素受体的3‘非翻译区。其中两个miRNA引起了研究者的特别关注——来自荞麦的aof-miR168a和来自水稻的osa-miR164a。这两个序列不仅表达量高，保守性和热力学稳定性也相当不错。如果把PMENs里的miRNA比作一个“弹药库”，这两个就是库存最充足、精度最高的那批弹药。

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miRNA模拟物在调节雄激素受体通路中的功能验证

测序和生物信息学预测只能给出“嫌疑名单”，能不能真正打中靶点，还得靠实验来定罪。研究者合成了这两种miRNA的模拟物，转染到真皮乳头细胞里，然后观察雄激素受体通路上关键蛋白的变化。结果和预测高度吻合——转染后，两种miRNA都明显降低了雄激素受体的蛋白水平，同时GSK3β磷酸化增加，β-catenin蛋白累积增多。他们顺便还测了DKK1的mRNA，同样显著下调。这一连串的变化，和直接用PMENs处理细胞的效应如出一辙。换句话说，单纯把这两个miRNA“注射”到细胞里，就能复现完整PMENs的绝大部分生物学效应。这就坐实了一个关键结论：PMENs的生发作用，主要是靠miRNA——尤其是aof-miR168a和osa-miR164a——来实现的，它们通过跨界靶向人类的雄激素受体，解除了Wnt通路的抑制，从而重新激活了毛囊的再生能力。

图5

小结

这项研究最有价值的点，不在于“何首乌能治脱发”这个老生常谈，而在于它让我们看到了一个过去完全忽略的作用维度——中药里的纳米囊泡可以携带植物自身的miRNA，跨物种地调节人类基因。这已经超出了传统“成分-靶点”的药物作用模式，更像是一场跨界的信息传递。当然，从实验室到临床还有不短的路要走，小鼠毛囊周期跟人类差异不小，皮下注射也不适合长期用，miRNA的长期安全性还需要更系统的评价。但无论如何，这项研究提示我们，中药的有效成分远不止那些化学小分子，那些过去被当作“杂质”的纳米囊泡和RNA片段，可能才是真正的主角之一。对于临床医生来说，这个新视角或许能帮我们重新思考中药的作用本质，也为雄激素性脱发这个老大难问题，打开了一些超出常规思路的想象空间。

参考文献：Li S, Zhang Y, Liu X, Su H, Cao H, Xuan H, Cui Y, Lu Z, Zhang Q, Li Y, Liu X, Bao X, Xu H, Wang Y, Zhuo X, Zhang X, Zhang Q, Zhang L. Cross-kingdom delivery and putative gene modulation of androgen pathways by plant-derived exosome-like nanoparticles from polygoni multiflori radix promotes hair growth via miRNA cargo. Pharmacol Res. 2025 Dec;222:108033. doi: 10.1016/j.phrs.2025.108033. Epub 2025 Nov 12. PMID: 41238091.

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