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编者按：第63届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2026）于当地时间2026年5月27日至30日在西班牙巴塞罗那召开。

乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）由HBV pre-C/C区基因编码的三种抗原组成，包括HBcAg、HBeAg和p22蛋白质。血清HBcrAg作为cccDNA和HBV翻译的标志物，与肝内cccDNA的转录活性有关。国立台湾大学医学院高嘉宏教授团队的既往研究证实，可基于HBcrAg水平对HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的肝癌风险进行分层，基线HBcrAg ≥ 10 kU/mL患者的肝癌风险较高，并基于HBcrAg建立了HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的肝癌风险预测模型。本次EASL 2026大会上，该团队再次发表研究表明，在HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者中，长期随访有52.08%转为免疫活动期，基线HBcrAg水平越高，患者转为免疫活动期的风险及发生不良事件的风险显著升高，HBsAg清除率显著降低。基线HBcrAg水平可独立预测患者转变为免疫活动期或发生不良事件的风险，且预测性能优于传统指标HBV DNA，有助于识别需加强监测或尽早启动抗病毒治疗的HBeAg阴性不确定期患者。

研究背景与目的

慢性HBV感染若伴有持续肝脏炎症，会显著增加肝硬化和肝癌风险。HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的疾病进展具有较大异质性，部分患者会由不确定期转变为免疫活动期，进而增加远期不良结局风险，因此，早期识别此类高风险人群至关重要。本研究旨在探讨HBcrAg能否准确预测HBeAg阴性不确定期患者转为免疫活动期的风险。

研究方法

免疫活动期：定义为ALT > 2 × ULN（正常值上限）且HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL。

不确定期：定义为不符合非活动性慢性乙型肝炎感染（根据AASLD指南定义为ALT ≤ ULN且HBV DNA < 2,000 IU/mL），也不符合免疫活动期慢乙肝。

入组患者：纳入初治HBeAg阴性不确定期患者，且入组后1年内未转变为免疫活动期。基线时检测患者的HBV相关血清标志物（HBcrAg、HBV DNA、HBsAg）及肝功能。

研究终点：通过Kaplan‑Meier生存曲线和Cox比例风险回归模型评估不确定期患者转变为免疫活动期的风险，或发生HBV相关肝炎（ALT > 100 U/L且HBV DNA > 2000 IU/mL）、HBsAg清除、死亡及肝脏相关死亡。

研究结果

共分析了960例初治HBeAg阴性不确定期患者，在12,969人▪年的随访期间，共52.08%（500例）患者转变为免疫活动期，发生率为3.86/100人▪年。

患者的基线特征

HBcrAg较高水平与更高的免疫活动期转变风险显著相关，其预测性能显著优于HBV DNA（P = 0.0244）。

比较HBcrAg、HBV DNA和HBsAg预测不确定期转变为免疫活动期的ROC曲线

根据基线HBcrAg水平分层，与HBcrAg < 10 kU/mL的患者相比，HBcrAg 10 - 99 kU/mL和HBcrAg ≥ 100 kU/mL者转变为免疫活动期的风险显著更高（P < 0.001）。

不同HBcrAg水平患者转为免疫活动期的累积发生率

较高的HBcrAg水平也与更高的肝癌风险和肝脏相关死亡风险显著相关，并且与更低的HBsAg清除率显著相关（P 均< 0.001）。

根据基线HBcrAg水平分组，各事件的累积发生率

（A）肝癌、（B）肝脏相关死亡、（C）HBsAg清除

经多因素分析调整混杂因素（年龄，性别，基线ALT、HBV DNA、HBsAg水平，HBV基因型）后，HBcrAg仍是各终点事件的独立预测因子。

HBcrAg水平与各临床事件的单因素及多因素Cox回归分析

研究结论

在HBeAg阴性不确定期患者中，基线HBcrAg水平是患者转变为免疫活动期以及发生其他不良结局的独立预测因子，HBcrAg可作为一种有效的生物标志物，用于识别需加强监测或尽早抗病毒治疗的HBeAg阴性不确定期患者。

肝霖君有话说

本研究发现，在长期随访中，超过一半（52.08%）的HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者转为免疫活动期，且基线HBcrAg水平越高，患者转为免疫活动期的风险及发生不良事件的风险显著升高，HBsAg清除率显著降低。这一现象可从生物学机制得到合理解释，因为HBcrAg水平越高，肝内cccDNA转录越活跃，病毒库越难以清除，从而驱动疾病进展为免疫活动期，增加肝癌、肝脏相关死亡等不良结局风险，并阻碍HBsAg清除。因此，临床应对HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者加强监测和管理，尤其是HBcrAg水平较高者。

此外，既往研究报道HBcrAg还可预测聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）的治疗疗效和核苷停药后的复发风险，提示HBcrAg或是一个具有较好应用潜力的生物标志物，有助于慢乙肝患者的个体化治疗决策。

参考文献：

Yeh HY, Kuan-Hui H, Liu CJ, et al. Hepatitis B core-related antigen predicts immune-active transition and clinical outcomes in HBeAg-negative patients in the indeterminate phase. EASL2026. Poster(TOP-566-YI).

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