深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

新冠mRNA疫苗的成功验证了该平台的应用潜力，推动其快速转向肿瘤疫苗研发，多款个性化新生抗原mRNA疫苗已展现临床获益，但不同肿瘤、免疫微环境及联合方案下疫苗免疫效果差异显著，同时存在天然免疫失衡、免疫耐受、T细胞耗竭、训练免疫调控不明等诸多问题。过往研究仅零散优化mRNA修饰、递送载体、给药方式等单一环节，缺少一套统一完整的免疫学理论体系解释疗效差异，也无法指导不同肿瘤场景下的差异化疫苗设计。

MD安德森癌症中心Wen Jiang、Padmanee Sharma和Betty Y. S. Kim等人立足肿瘤免疫中四组相互制衡的免疫拮抗关系，整合基础机制与临床转化证据，提出一套可编程的整合调控框架，填补领域理论空白，为mRNA肿瘤疫苗的模块化改造、给药方案与联合治疗提供顶层设计思路。相关内容以“Programming the immunological properties of mRNA vaccines for cancer”为题发表在《Nature Reviews Immunology》上。

【主要内容】

图1 mRNA肿瘤疫苗作用循环

作者介绍LNP四大组成成分与mRNA构成疫苗基础结构，描述疫苗经抗原提呈细胞内吞、内体逃逸、胞内翻译蛋白的全过程，同时说明肿瘤抗原可通过分泌或蛋白酶加工完成MHC分子呈递并激活适应性免疫，还阐释mRNA与LNP会激活TLR、RIG-I等多种天然免疫感受器，天然免疫信号释放I型干扰素后重塑抗原提呈细胞糖代谢与乙酰辅酶A水平。

图2 mRNA肿瘤疫苗四大免疫拮抗轴完整框架

作者分别对应天然免疫感知、抗原呈递、适应性免疫、训练免疫四大模块，每一组轴均呈现两端对立免疫效应，同时标注能够调控平衡的各类疫苗可编程设计要素，直观体现LNP组分、给药方式、抗原改造、初免加强策略等如何分别影响佐剂效应与免疫病理、免疫原性与耐受、记忆与耗竭、有益与不良训练免疫四组平衡关系，清晰梳理四大免疫轴的调控靶点与免疫结局。

图3 天然免疫激活的最优区间

左侧代表免疫激活不足引发抗原非专职细胞呈递、免疫耐受，中间为兼顾抗原呈递与安全性的理想激活窗口，右侧是过度免疫激活诱发细胞因子风暴等免疫病理损伤，同时罗列不同疫苗改造手段分别对应激活不足、最优区间、过度激活三种状态，直观展示mRNA修饰、LNP脂质配比、DC靶向改造等如何调节天然免疫信号强度，帮助实现平衡的佐剂效果。

图4 围手术期异源初免加强mRNA疫苗临床应用模型

作者以时间轴展示术前通用mRNA疫苗初免、手术切除肿瘤、术后个性化新生抗原疫苗加强的完整流程，说明术后可依据肿瘤免疫分型指导二次疫苗设计，区分免疫冷肿瘤与热肿瘤对应的差异化疫苗改造方案，冷肿瘤搭配IL-12编码mRNA与自扩增RNA增强免疫刺激，热肿瘤则采用高PEG含量LNP弱化过度天然免疫信号。

【全文总结】

文章总结目前尚无获批上市的mRNA肿瘤疫苗，单纯改良递送或抗原序列不足以突破现有瓶颈，只有将mRNA疫苗视作可编程免疫调控工具，依据肿瘤免疫分型动态校准四大免疫轴、搭配时序化给药与联合方案，并在临床试验中纳入药效学动态监测指标迭代优化，才能实现持久、特异性抗肿瘤免疫，也为后续基础机制研究与临床转化提供统一、可落地的设计范式。

阅读全文

小提示：本篇资讯仅在梅斯医学APP中开放阅读，请扫描二维码直接下载APP