2001年5月，全球第一个靶向药物——格列卫获批上市，标志着慢性粒细胞白血病（以下简称慢粒）的治疗进入了酪氨酸激酶抑制剂（以下简称TKI）时代。格列卫的学名为甲磺酸伊马替尼，它就是第一代TKI。

在TKI出现之前，慢粒的治疗方法主要是干扰素、羟基脲、阿糖胞苷，这些药物具有抗肿瘤细胞增殖作用、细胞毒作用，使用后可暂时控制白细胞升高、缩小脾脏，但不能延缓疾病的进展。慢粒患者往往很快就会进入加速期、急变期，失去了靶向药物应用的最佳时机。

在格列卫上市后，TKI成为了慢粒的首选治疗药物。那么，它是如何发挥功效击败慢粒癌细胞（即BCR-ABL阳性细胞）的呢？

慢粒的发病机制是癌细胞9号染色体长臂上的C-ABL原癌基因异位到22号染色体长臂的BCR基因上，形成了一个新的BCR-ABL融合基因。在BCR-ABL融合基因的指导下，癌细胞合成了BCR-ABL融合蛋白，该蛋白具有酪氨酸激酶活性，能刺激癌细胞大量增殖。

ATP又名腺嘌呤核苷三磷酸，是生物体内最直接的能量来源。当ATP结合到癌细胞的BCR-ABL融合蛋白上时，就像给癌细胞喂了一瓶营养液，细胞增殖的开关被打开，癌细胞开始疯狂地增殖。而TKI的作用机制，就是和ATP赛跑，其进入患者体内后直奔癌细胞而去，占据BCR-ABL融合蛋白上原本该是ATP的位置，于是，得不到ATP的癌细胞就像得不到灌溉的花朵一样，逐渐枯萎死亡。

尽管TKI治疗慢粒的效果非常显著，但一旦患者进入了加速期或急变期，癌细胞的生物学特性会发生变化，可出现其它新的染色体异常，也就是说，就算TKI抢占了BCR-ABL融合蛋白上ATP的位置，癌细胞也可以通过其它途径启动增殖，使TKI的治疗效果大打折扣。这也是强调慢粒要早期治疗的原因。

目前国内上市的TKI有三种，分别是一代的伊马替尼、二代的尼洛替尼、达沙替尼。确诊慢粒后，血液内科医生会按照预后积分系统来为患者计算相应的危险度积分，可分为三个等级，即低危、中危、高危，并结合患者的基础疾病情况为患者选择使用哪种TKI。高危患者相对生存期较短，可能需要尽早使用二代TKI治疗，以获得更快、更深的分子学反应，从而获得较好的疗效。

需要提醒的是，TKI存在一定的副作用，例如血细胞减少、水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等，而随意减量或停药会诱导癌细胞对TKI产生耐药。因此，患者出现任何服药后的不良反应，必须要到医院就诊，在医生的严格评估下方可决定减量或停药。

使用TKI的患者，除了常规的血常规、肝肾功能等监测外，还需要在开始治疗后的3月、6月、12月、18月进行BCR-ABL融合基因及Ph+细胞检测（即疗效监测）。

如果判断为治疗失败，患者还需要及时进行ABL激酶区基因突变检测，以决定是否需要调整治疗方案。当患者TKI治疗失败，或者存在ABL激酶区T315I基因突变，则需尽快进行异基因造血干细胞移植。

TKI出现以后，慢粒患者的10年总体生存率可达84%，也就是说，每100个慢粒患者里有84个可以生存10年。不过，这并非说这84个患者只能活10年，而是科学家只观察了10年，今后，这84个患者很可能安全活到老。然而，由于TKI对付的是BCR-ABL融合蛋白，并不能解决慢粒发病的根本原因，即BCR-ABL融合基因，因此，对于该药的停药时机，医学界目前尚无定论，绝大部分患者只能终生服药。

期待科学技术继续进步，使慢粒患者达到真正的“无药生存”！

作者：广东医科大学附属医院血液内科副主任医师何红华

本文由广东医科大学附属医院副院长王双苗、副主任医师林颢、副主任医师陈欣欣协助进行科学性把关。

学术支持：广东医科大学附属医院义工“幸福银行”医普惠明工作室

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