研究背景

继发于肺纤维化的肺动脉高压 (PH) 属于 WHO 第 III 类，是最常见的 PH 亚组之一；然而，它缺乏有效的治疗选择。胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐 (Donepezil，DON) 已被证明可有效改善 I 组 PH。然而，其对第 III 组 PH 的影响尚不清楚。近日，国际顶尖医学期刊 Theranostics 发表了一篇题为“Inhibition of Th17 cells by donepezil ameliorates experimental lung fibrosis and pulmonary hypertension”的研究。肺纤维化和肺动脉高压是两种常见的肺部疾病，其发病机制与免疫系统的异常活化有关。Th17 细胞是一种免疫细胞，可以分泌多种炎症因子，如 IL-17A、IL-17F、IL-21 和 IL-22 等，这些炎症因子可以引发炎症反应，并导致组织损伤。而多奈哌齐作为胆碱酯酶抑制剂，可增加胆碱神经递质的浓度，同时也具有调节免疫系统的作用，可以抑制 Th17 细胞的分化和活化，增强 Treg 细胞的调节功能。通过小鼠实验发现，阿尔茨海默病药物 Donepezil 可以抑制 Th17 细胞的活化和分化，从而缓解肺纤维化和肺动脉高压。

研究方法和结果

使用单次气管内滴注博来霉素 (BLM) 构建肺纤维化诱导的 PH 小鼠模型，之后每天给予 DON。在研究结束时评估肺动脉和右心室 (RV) 重塑。使用 RNA 测序分析每组的肺组织，并用 PH 患者的数据集进一步验证结果。DON 诱导 PH 影响的机制在体内和体外均得到验证。

DON 有效改善了 BLM 诱导的小鼠模型中的肺动脉和 RV 重塑。肺组织的转录组学特征表明炎症和纤维化基因的表达在此过程中发生了显著变化。在动物模型和PH患者中，T 辅助性 17 淋巴细胞 (Th17) 是最常见的浸润肺组织的炎症细胞。DON显著抑制肺成纤维细胞的活化；因此，防止肺纤维化并减少 BLM 诱导的肺组织中的炎症反应和 Th17 细胞浸润。此外，Th17 细胞可通过分泌 IL17A 激活肺成纤维细胞，并且发现 DON 介导的 Th17 细胞分化抑制依赖于 α7nAchR-JAK2-STAT3 通路。

研究结论

继发于肺纤维化的 PH 被归类为 III 类 PH，这很常见并且与较差的预后相关。肺纤维化的决定因素是成纤维细胞活化和细胞外基质过度沉积；然而，没有任何治疗可以逆转这一过程。在这项研究中，我们的结果支持这样的观点，即 AchE 抑制剂 DON 可以有效改善肺动脉和 RV 重塑并提高 BLM 诱导的小鼠模型的存活率。具体而言，DON 可抑制肺组织中 Th17 细胞的分化和浸润，以防止肺纤维化的进展。此外，DON 对 Th17 细胞分化的调控依赖于 α7nAchR-JAK2-STAT3 通路。我们的研究结果提供了更多证据表明 DON 可以改善肺部炎症，并提供了治疗肺纤维化相关 PH 的潜在治疗策略。

研究临床意义

多奈哌齐可以通过抑制Th17细胞的分化和活化，增强Treg细胞的调节功能，从而减轻肺纤维化和肺动脉高压的症状。这项研究为肺纤维化和肺动脉高压的治疗提供了新的思路和方法，但还需要进一步的研究来证实其临床应用的安全性和有效性。

参考文献

Guo Y, He Z, Chen Z, Chen F, Wang C, Zhou W, Liu J, Liu H, Shi R. Inhibition of Th17 cells by donepezil ameliorates experimental lung fibrosis and pulmonary hypertension. Theranostics. 2023 Mar 21;13(6):1826-1842. doi: 10.7150/thno.82069. PMID: 37064881; PMCID: PMC10091879.

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