精神障碍占全球残疾生活年(ydl)的三分之一。扩大我们对这些疾病的病理生理机制的理解和鉴定新的生物标志物是非常重要的。

内源性大麻素系统（ECS）与多种精神疾病有关。ECS由花生四烯乙醇胺 和2-花生四烯醇甘油(2-AG)及其受体、合成酶、降解酶和下游靶标组成。

既往一些研究采用了跨诊断的方法，在双胞胎研究和大规模全基因组关联研究（GWAS）中发现了情绪障碍、精神分裂症、ASD和ADHD之间的异质性和遗传重叠。

在本研究中，作者通过进行跨疾病全基因组关联研究（GWAS）meta分析，探讨了重度抑郁症（MDD）、双相情感障碍、注意缺陷多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症中 ECS 的 DNA 变异，寻找这些精神疾病患者是否有共同的ECS相关的遗传变异。

研究者从精神病基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium）获得了六个数据集，其中包含来自欧洲队列（284,023 例病例和 508,515 例对照）的 GWAS 统计摘要。使用 METAL软件 对 33 个内源性大麻素基因的基因体上的 2241 个单核苷酸多态性（SNPs）进行了有效样本量加权meta分析，在这一步中还执行了样本重叠校正，其中METAL通过改变两个或多个样本之间重叠的估计个体数量的权重来调整总体z统计量。对大于最大有效样本量15%的snp进行汇总统计过滤。。异质性用 I2 和 X2 检验。还进行了基于基因的 MAGMA 分析，在这一步中使用1000 Genomics Project的第三阶段数据作为参考面板。

该研究发现9个SNP与精神障碍风险的变化明显相关。在这9个snp中，3个snp出现在所有6个数据集中，5个出现在5个数据集中，1个出现在4个数据集中。单独查看数据集，两个loci与MDD显著相关（rs12805732, p = 7.27×10−5；rs4554269, p = 1.82×10−5）；1个位点与ADHD显著相关(rs198450, p = 5.20×10−6);其他snp与个体疾病无关。snp rs6878494和rs4367330在所有疾病中方向相同，rs6878494与风险增加相关，rs4367330与风险降低相关。与其他疾病相比，所有其他snp对ASD的影响方向相反（对其他疾病的影响方向相同）。这几个中最主要的 SNP 是 rs12805732（基因：二酰甘油脂肪酶α；DAGLA）。有四个 SNP 具有很大的异质性（I2>60%）。在基于基因的分析中，DAGLA 与疾病风险的关联性最强。

Table 2. Heterogeneity examined using I² and X² tests for SNPs significantly associated with disease risk.

基因表达热图显示，与分析中的其他组织相比，DAGLA、GABRA1、CACNA1G和GABRB3在大脑中的表达更高。

Fig. 1. Gene expression heatmap showing tissue-specific expression levels of CACNA1G, DAGLA, GABRA1, GABRA4, GABRB1, GABRB3, and GABRR3. 

该研究结果表明，ECS 可能是精神障碍的一个共同途径。未来的研究将在独立的队列和更多样化的样本中验证这些发现，这将有助于识别跨精神障碍共享的ECS疾病风险的遗传生物标志物。

文献出处：

Kim HK, Gonçalves VF, Husain MI, Müller DJ, Mulsant BH, Zai G, et al. Cross-disorder GWAS meta-analysis of endocannabinoid DNA variations in major depressive disorder, bipolar disorder, attention deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, and schizophrenia. Psychiatry Res. 2023 Oct 30;330:115563.

Tags： Psychiatry Res.：多种精神疾病内源性大麻素 DNA 变异的跨疾病 GWAS meta分析