前不久，在医院里遇到一个小女孩伽伽，她的手臂上、肚子上、后背上长满了“小雀斑”。

主管医生说，她11岁半了，看起来只有八九岁，而这个看起来只比左腿粗一点点的右腿，在核磁共振下看到有密密麻麻的串珠状的丛状神经纤维瘤，它们在疯狂生长，也在不断替代正常的肌肉和神经组织，这让伽伽有了全身疼痛和发痒症状，而入侵到脑部的低密度胶质瘤长期下去可能诱发癫痫，影响智力和运动发育。这是一种叫做丛状神经纤维瘤的罕见病引起的。

伽伽的妈妈说，在孩子6岁的时候，因为这个病导致眼睛里长了些东西，半年内做了三次手术，后面也陆续出现了散光和近视。

该怎么治疗呢？主管伽伽的神经外科医生也陷入了两难，要么全切要么瘫痪，要么部分切除，她可能半年内复发。瘫痪和频发的复发无论哪种都是这个家庭承受不起的。目前有了一种靶向药司美替尼，4万6 一瓶，伽伽一个月吃两瓶，这个小女孩才11岁，命运就要与她为敌。23年12月，司美替尼纳入国家医保药物目录，降到了9000多，经过医保报销和医疗救助基金减免，2万多的治疗药物费，只要实际支付2684。医生说，坚持治疗，有很大概率让神经纤维瘤症状慢慢消失，肿瘤明显缩小到一定程度时，就可以外科手术干预。伽伽的生活也慢慢走到正轨。

神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF）是一种常见的神经皮肤综合征，以皮肤具有牛奶咖啡斑及多发性神经纤维瘤为其特征。丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，PNF）的肿瘤细胞增生，沿着神经束及其分支走行的轴线生长，从而形成典型的丛状结构而得名。

2岁内发病

丛状神经纤维瘤是一种具有侵袭性的神经纤维瘤病，好发于头颈部，躯干，四肢，头颈部多见。在新生儿和幼儿期出现，是具有侵袭性的良性肿瘤，有恶变倾向。

临床表现复杂多样，以牛奶咖啡斑和神经纤维瘤为特征，可伴随多系统受累，会导致毁容、疼痛、运动功能障碍及视力障碍等，且存在肿瘤恶变的风险。PNF常于2岁内发病。PNF常呈沿神经干长轴分布，或累及脂肪组织沉积较多处。受累神经可增厚、扩展，引起周围组织肥厚，部分可致邻近组织（包括脊髓）受压。

最常见受累部位为三叉神经（眼部及眼周区）、上颈部神经。若累及整个下肢可致象皮肿样神经瘤（elephantiasisneuromata），皮损沿下肢神经干分布，可见色沉及松弛的赘皮，肢体活动受限。

PNF亦可伴随或仅累及深部组织或内脏，如胃肠道、泌尿生殖道等。PN合并症包括恶变、创伤出血、神经缺陷、肢体运动受限、精神失常等。

3个分型

根据肿瘤位置、生长方式、累及范围分为3型，

浅表型：局限为皮肤及皮下组织，边界清晰，未累及肌层

侵袭型：弥漫浸润性生长，累及3层以上皮肤结构（穿透临近肌层和筋膜），侵及周围组织器官，边界不清。

组织置换型：结节状位于椎旁沿神经丛或脊髓、马尾表面生长，边界清楚

根据MRI显示的瘤体位置、形态特征和累及周围组织的不同表现，PNF可分为3型

病理特征

镜检：主要梭形细胞组成，主要成分神经胶质和Schwann细胞为主，沿着神经束及分支走行，形成典型的丛状结构，肿瘤内胶原纤维增生，并见黏液样基质显著。

免疫组化：波形蛋白（Vim）、S—100（+）、CD34(+)、EMA散在阳性，丛状结构内神经轴索NSE或NF阳性

诊断依据

2021年，国际神经纤维瘤病诊断标准共识组（I-NF-DC）对初版NF1诊断标准提出了修正建议，主要加入了基因学诊断，

(1)6个或以上咖啡牛奶斑（CALMs）：在青春期前直径>5mm或在青春期后直径>15mm；

(2)2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤（pNF）；

(3)腋窝或腹股沟区雀斑；

(4)视路胶质瘤（OPG）；

(5)裂隙灯检查到2个或以上Lisch结节（虹膜错构瘤），或光学相干层析成像（OCT）/近红外（NIR）影像检查到2个或以上的脉络膜异常；

(6)特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲，或长骨假关节生成；

(7)在正常组织（如白细胞）中具有等位基因变体分数达50%的致病杂合子NF1变异体。

治疗

外科治疗

基于临床症状及美容考虑，PN首选手术切除。

手术指征：实际/即将发生的神经系统损害或对重要结构的压迫。

相对手术指征：疼痛、损容等。

侵袭性PN切除术及减瘤术复发率高，完整切除复发率20%，不完整切除复发率高达45%。

需注意，因PN血管分布、血管脆弱、异常出血倾向，存在术后及术后出血风险。

药物治疗

甲磺酸伊马替尼：因Nf1+/-肥大细胞参与PN发生及其依赖于高活性c-kit信号通路，故药理学性c-kit抑制或可调节病程。甲磺酸伊马替尼（一种强效c-kit、PDGF-β及bcr/abl受体酪氨酸激酶抑制剂）已在Nf1flox/- Krox20cre鼠模型中成功减小已有PN体积、抑制新发PN。伊马替尼除可抑制c-kit依赖性肥大细胞活性外，该药还可同时抑制PDGF受体（影响Nf1依赖性血管生成）及c-abl（影响成纤维细胞活动）。已有个案报道提示其治疗PN有效性。

司美替尼（selumetinib）：一种非ATP竞争性MEK1/2抑制剂。已于2020年4月获美国FDA批准用于≥2岁NF1患者，包括症状性、无法手术的PN。

曲美替尼（trametinib）：有研究认为其可作为PN标准治疗方案的一部分。

另外，沙利度胺、替吡法尼、聚乙二醇干扰素α-2b、吡非尼酮、光动力疗法、索拉非尼、培西替尼、西罗莫司、依维莫司、卡博替尼等亦有应用报道，效果不一。

硬化疗法：有少数有效个案报道。

参考资料：

1. 王生才,李艳珍,张杰,等.儿童丛状神经纤维瘤的诊治进展[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2022,36(06）:477-482.

2. 中华人民共和国国家卫生健康委员会.儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范（2021版）.

3. 朱以诚. Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)[J]. 罕见病研究, 2023,2(02):210-230.

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