亮点

1、在糖脂激活后，iNKT细胞通过分泌造血相关因子GM-CSF，刺激髓细胞生长。

2、在iNKT细胞缺陷的情况下，造血祖细胞活性降低，造血相关因子水平下降。

3、在iNKT细胞缺陷的情况下，机体的外周血细胞减少、骨髓细胞减少、造血干细胞频率降低，小鼠造血功能受损。

造血功能障碍是一种临床上较为常见的、可由多种原因引起的血液系统疾病，在免疫功能紊乱的病人中时有发生，例如一些肿瘤病人在采用了大剂量放、化疗后，会出现骨髓严重抑制、造血功能不足、免疫力进一步下降，从而形成恶性循环。目前其治疗较为困难，只能通过骨髓移植等方式进行根治，预后效果不确定。 恒定自然杀伤T（iNKT）是CD1d限制性的先天类T细胞，在人体内表达恒定的Vα24-Jα18链，其经典配体为α-半乳糖基神经酰胺 (α-GalCer)。已有研究表明，iNKT细胞可能在调节造血方面发挥重要作用：一方面，小鼠的iNKT细胞被激活后会分泌具有造血潜能的细胞因子（如GM-CSF、IL-3）；另一方面，用 iNKT细胞配体α-GalCer处理的小鼠，其骨髓和脾脏中造血祖细胞活性会增加。 近期，一项题为Regulation of hematopoiesis in vitro and in vivo by invariant NKT cells的研究表明，iNKT细胞被激活后，能够增强髓系细胞的生长能力，分泌造血相关因子，并通过与造血干细胞表面的CD1d分子间相互作用，改善机体的造血功能缺陷，维持血细胞处于正常水平。

首先，为了测试α-GalCer活化的iNKT细胞是否能增强造血功能，研究人员将CD34标记的造血祖细胞中加入不同活化水平的iNKT细胞，发现与未加入iNKT细胞的CD34细胞相比，加入不同比例的iNKT细胞能够促进髓细胞成剂量依赖性增加，并在iNKT-CD34细胞共培养上清液中检测到了造血相关因子GM-CSF。这表明，iNKT细胞通过分泌GM-CSF对髓细胞的生长具有刺激作用。                                                                 活化的iNKT细胞通过产生GM-CSF增强造血活性 那么，如果在没有iNKT预激活的条件下，细胞是否还能够正常发挥造血功能呢？ 于是，他们比较了iNKT细胞完整或耗竭情况下脐带血细胞的造血活性。有趣的是，与不含iNKT细胞的培养物相比，iNKT耗竭导致多功能造血生长因子CFU-GM显著减少。

iNKT细胞耗竭降低了CFU活性

众所周知，iNKT细胞的免疫调节能力依赖于与靶细胞CD1d分子的相互作用，基于此研究人员推测，如果iNKT细胞直接调节造血功能，那么是否造血干细胞也存在CD1d分子呢？果不其然，通过流式分选技术，他们发现CD1d分子在早期造血祖细胞和成熟造血祖细胞上都有表达。

造血细胞上CD1d水平

进一步的，他们测试了iNKT细胞与造血干细胞CD1d间相互作用是否能触发iNKT细胞的活化。令人惊喜的是，在α-GalCer的作用下，与表达CD1d的造血干细胞共培养的iNKT细胞产生IFNγ的比例明显增加，而在CD1d缺失的情况下，iNKT细胞未能活化，这证明了造血干细胞表达的CD1d分子是iNKT细胞发挥作用的关键。

CD1d呈递抗原给iNKT细胞

最后，为了探究iNKT细胞在调节体内造血中的作用，研究人员构建了iNKT细胞缺陷小鼠，对其造血功能进行了评估。外周血分析表明，与野生型小鼠相比，敲除小鼠的白细胞数减少了43%，血小板数减少了32%，骨髓细胞减少了35%；此外，对骨髓细胞进行流式细胞分析，发现敲除小鼠的造血功能全面受损。

iNKT细胞缺陷小鼠的血液学分析

此外，对小鼠体内的造血干细胞亚群进行深入分析，发现与野生型小鼠相比，敲除小鼠的造血祖细胞相对频率和绝对数量分别减少了50%和68%，红系祖细胞的频率和总数分别减少了43%和62%。最终，研究人员认为iNKT细胞的缺失与造血能力下降有关。

iNKT细胞缺陷小鼠的原始祖细胞活性

总而言之，这项研究证明了iNKT细胞和造血系统之间的协同调控，为造血疗法提供了新思路。相信在不久的将来，iNKT细胞疗法必将为更多血液患者带来曙光！

 

来源：

微信公众号: 基因启明

参考文献：

Kotsianidis I, Silk JD, Spanoudakis E, Patterson S, Almeida A, Schmidt RR, Tsatalas C, Bourikas G, Cerundolo V, Roberts IA, Karadimitris A. Regulation of hematopoiesis in vitro and in vivo by invariant NKT cells. Blood. 2006 Apr 15;107(8):3138-44. doi: 10.1182/blood-2005-07-2804. Epub 2005 Dec 22. PMID: 16373666.

Tags： 研究表明，iNKT细胞激活能够增强髓细胞生长，维持血细胞水平，改善机体造血功能