由于有限的治疗选择，由KRAS-G12D突变驱动的胰腺导管腺癌(PDAC)提出了一个可怕的健康挑战。MRTX1133是临床开发中的高选择性和一流的KRAS-G12D抑制剂。

2025年1月29日，吉林大学中日联谊医院李长锋、广州医科大学附属第三医院柳娇、美国西南医学中心唐道林和康睿的研究团队共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为“AGER-dependent macropinocytosis drives resistance to KRAS-G12D–targeted therapy in advanced pancreatic cancer”的研究论文，该研究发现晚期胰腺癌中AGER依赖性大胞饮增加对KRAS-G12D靶向治疗的耐药性。该研究报道了晚期糖基化终产物特异性受体(AGER)在介导PDAC细胞MRTX1133耐药中起着关键作用。癌细胞内AGER的上调引发大胞饮，促进血清白蛋白的内化和随后的氨基酸生成。这些氨基酸然后被用于合成抗氧化剂谷胱甘肽，由于抑制凋亡而导致对MRTX1133治疗的抗性。

潜在的分子机制涉及AGER与透明质相关的formin 1(DIAPH1)的相互作用，formin 1是一种负责驱动Rac家族小GTP酶1 (RAC1)依赖性巨蛋白体形成的formin蛋白。MRTX1133与AGER-DIAPH1复合物(使用RAGE299)或大胞饮(使用EIPA)的药物抑制剂联合使用的有效性和安全性在患者来源的异种移植物、原位模型和基因工程小鼠PDAC模型中得到证实。这种联合治疗还诱导高迁移率族蛋白1 (HMGB1)的释放，导致免疫活性小鼠随后的抗肿瘤CD8⁺ T细胞反应。总的来说，研究结果强调了通过靶向AGER依赖性大胞吐作用来增强KRAS-G12D阻断疗法的疗效的潜力。

胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺癌类型，其5年生存率很低，主要是因为诊断较晚和治疗方案有限。Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)突变发生在大约95%的PDAC病例中，其中KRAS-G12D-其中12位的甘氨酸(G)被天冬氨酸(D)取代-是最普遍的。历史上，KRAS突变被认为是不可篡改的。然而，在2022年，FDA授予adagrasib (MRTX849)突破性治疗指定，用于治疗KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌。随后，MRTX1133被开发为第一种选择性KRAS-G12D抑制剂(G12Di)，旨在靶向蛋白的活性和非活性形式。临床前研究，包括在PDAC KPC小鼠模型中的研究，已经显示出有希望的疗效。尽管取得了这些进展，G12Di耐药性的出现仍然是一个障碍，这突出表明需要阐明这种耐药性背后的分子机制，以改善KRAS-G12D靶向治疗。

AGER介导的大胞吐促进MRTX1133耐药（图源自Science Translational Medicine）

模式识别受体(PRRs)是先天免疫细胞中的蛋白质，可检测与病原体或细胞损伤相关的分子模式。虽然主要在免疫细胞中表达，但PRRs在肿瘤细胞中可以上调，影响肿瘤的发展和治疗反应。它们的上调维持炎症微环境并激活关键信号通路，包括核因子κB (NF-κB)、自噬和上皮-间质转化，从而促进增殖、侵袭和抗凋亡。然而，PRRs在KRAS靶向耐药性中的作用仍不清楚。

在这里，研究人员确定了PDAC细胞对MRTX1133耐药的机制，涉及高级糖基化终产物特异性受体(AGER，也称为RAGE)，一种多功能PRR，这种抗性是由大胞吞作用介导的。总之，该研究证明在PDAC，AGER驱动的大胞饮介导G12Di耐药性。针对这一途径不仅增强G12Di的疗效，而且有可能克服对G12Ci、MEKi和ERKi的耐药性。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adp4986

Tags： Science子刊：吉林大学等团队发现晚期胰腺癌中AGER依赖性大胞饮增加对KRAS-G12D靶向治疗的耐药性！癌中AGER依赖性大胞饮增加对KRAS-G12D靶向治疗的耐药性！