心理压力对胃肠道的影响早已被广泛研究，其通过脑-肠轴对肠道功能产生深远影响。脑-肠轴是一个复杂的双向通信网络，连接大脑的情感和认知中心与肠道功能。心理压力会破坏这一系统的正常运作，导致肠道功能紊乱，如肠道动力、分泌和通透性的改变，并增加患炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）等疾病的风险。然而，心理压力对肠道干细胞（ISCs）的具体影响及其对肠道稳态的潜在影响尚不清楚。

ISCs是高度增殖的细胞，负责肠道上皮的持续更新，对维持肠道稳态至关重要。任何干扰ISCs活性和功能的因素都可能使肠道上皮对环境刺激更加敏感，从而增加患胃肠道疾病的风险。尽管已有研究表明心理压力会影响ISCs的行为，但具体机制尚不清楚。

近日，国际权威期刊Cell Discovery上在线发表了题为“Psychological stress-induced systemic corticosterone directly sabotages intestinal stem cells and exacerbates colitis”的最新研究城固，该研究揭示了心理压力通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致皮质酮（corticosterone）水平升高，进而直接影响ISCs的增殖能力和数量，最终加剧了溃疡性结肠炎的严重程度。

研究团队首先利用慢性束缚应激（CRS）小鼠模型，观察到在慢性应激条件下，ISCs的数量和增殖能力显著下降。这种变化是由HPA轴激活导致的皮质酮水平升高所驱动的。机制上，皮质酮通过其受体核受体亚家族3组c成员1（NR3C1）直接与ISCs相互作用，导致FKBP脯氨酸异构酶5（FKBP5）在ISCs中的表达增加。随后，FKBP5通过促进AKT在Ser473位点的去磷酸化，负向调节AKT的激活，最终增强叉头框O（FoxO）的核转位，抑制ISCs的增殖活性。因此，ISCs功能障碍加剧了DSS诱导的溃疡性结肠炎。

研究中使用了多种技术手段，包括组织学染色、免疫组化、流式细胞术、RNA-seq等，以全面分析心理压力对ISCs的影响。通过这些技术，研究团队能够详细描绘出心理压力如何通过皮质酮影响ISCs的增殖和功能，并与溃疡性结肠炎的严重程度相关联。

研究发现，慢性应激显著减少了ISCs的数量和增殖能力，这与皮质酮水平的升高有关。通过切除肾上腺（ADX），可以消除应激对ISCs的负面影响，表明肾上腺分泌的皮质酮在其中起关键作用。进一步的实验表明，皮质酮通过其受体NR3C1直接作用于ISCs，导致FKBP5表达增加，进而抑制AKT的激活，促进FoxO的核转位，最终抑制ISCs的增殖。

此外，研究还发现，ISCs功能障碍是应激加剧溃疡性结肠炎的重要因素。在DSS诱导的溃疡性结肠炎模型中，慢性应激显著加剧了疾病的严重程度，而通过NR3C1基因敲除恢复ISCs功能可以显著减轻这种加剧作用。

综上所述，这项研究揭示了心理压力通过皮质酮影响ISCs功能的内在脑-肠调节通路，为理解心理压力如何影响肠道健康提供了新的机制解释。研究结果不仅增进了我们对心理压力影响肠道稳态的理解，还为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。通过调节ISCs的功能，可能有助于减轻心理压力对肠道健康的负面影响，为治疗相关疾病提供了新的思路。

总的来说，这项研究不仅揭示了心理压力通过皮质酮影响ISCs功能的分子机制，还强调了管理心理健康对于维护肠道健康的重要性。未来的研究可以进一步探索这一机制在人类中的具体表现，并开发针对这一通路的治疗方法。

图 FKBP5在ISC中被皮质酮上调

原始出处：

Psychological stress-induced systemic corticosterone directly sabotages intestinal stem cells and exacerbates colitis. Cell Discov. 2025 May 13;11(1):46. doi: 10.1038/s41421-025-00796-y. PMID: 40360481; PMCID: PMC12075755.

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