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基于双向孟德尔随机化分析探讨脓毒症与大脑皮质表面积和平均皮质厚度的因果关系

来源 2025-06-04 12:13:18 医疗资讯

【论著】

本研究旨在分析脓毒症患者大脑皮质表面积和平均皮质厚度变化，为脓毒症脑功能障碍的预后和诊断提供一种可能的新方法。

1 资料与方法

1.1　数据来源

1.1.1　脓毒症患者的数据来源

脓毒症全基因组关联研究（GWAS）数据是由综合流行病学组织的OpenGWAS项目提供的。该数据涵盖了英国生物库的摘要级信息，具体包括11 643个脓毒症病例以及474 841个欧洲血统的对照样本。此外，本研究中对脓毒症的界定遵循了美国医学协会在2016年发布的关于脓毒症与脓毒症休克的第三次国际共识标准。

1.1.2　大脑皮质表面积和平均皮质厚度数据来源

与大脑皮质结构相关的GWAS数据来源于ENIGMA联盟。利用核磁共振成像技术测量了来自全球60个队列、共计51 665例个体的大脑皮质区域表面积与平均皮质厚度。依据Desikan‑Killiany大脑区域划分标准，将大脑划分为34个特定区域，并沿脑沟划定边界以区分不同的功能专区，包括整个皮质以及已知具有特定功能区域的表面积和平均厚度。此过程中识别了1 991个重要的遗传位点。在各队列中，采用加性模型计算遗传相关性，同时调整了若干协变量，如年龄、年龄的平方、性别、性别交互作用、前四个多维尺度成分以及诊断状态（这一状态在队列按照病例对照设计时予以考虑，同时也考虑了适用的扫描仪特定虚拟变量）。本研究采用了来自ENIGMA联盟的49个欧洲血统参与者队列的结果，但未包括英国生物样本库的数据（样本数为23 909个）。

1.2　统计学分析

为确保遗传工具变量的有效性，必须验证以下3个基本假设： ① 遗传工具变量应与暴露变量有关联； ② 遗传工具变量与所有潜在的混杂因素均无关联； ③ 遗传工具变量仅能通过暴露变量对结果变量产生影响。使用4.3.1版R软件中TwoSampleMR包进行数据分析。在选择遗传工具变量［单核苷酸多态性（SNP）］时，设定一个连锁不平衡的阈值（r2<0.001）以确保选取的SNP彼此独立。在选取SNP时，设定物理距离的阈值（1 000 kb），以避免选取过于接近的SNP，这有助于减少遗传连锁的影响。通过逆方差加权（VW）方法进行因果推断，若IVW方法得到的结果中回归系数（β）值的P<0.05，且其95%置信区间（CI）不包括0，同时加权中位数、简单模式和加权模式补充分析方法的方向一致，则认为此结果具有统计学意义。进一步采用以下几种方法评估敏感性和异质性：孟德尔随机化‑艾格（MR‑Egger）回归用于检测整体的遗传工具变量是否存在水平多效性；离群值（MR‑PRESSO）测试用于识别并校正可能由于水平多效性而影响结果的单个遗传变异；留一法列线图是一种交叉验证方法，通过移除一个SNP后重复MR分析，以检查任何单一SNP对总体估计的过度影响；加权中位数方法是多达50%的遗传工具变量受到未观察到的水平多效性影响时仍然稳健的因果估计；使用Cochran's Q检验评估每个SNP的异质性程度。最后采用散点图、漏斗图和留一法列线图展示分析结果，呈现分析结果的β值、95%CI和相应的P值，以说明因果关系的强度和重要性。

2 结果

2.1　遗传工具变量的选择

阈值选取在P<5.0×10−6，34个大脑皮质表面积和平均皮质厚度获得306个SNP。经过聚集后得到18个SNP。随后，通过MR‑PRESSO离群检验和MR‑Egger回归（MR‑PRESSO全局检验P>0.05和MR‑Egger回归P>0.05）去除确定为具有多重共线性的SNP，确保剩余的遗传工具变量没有任何水平多效性（表1）。

2.2　脓毒症与34个大脑皮质结构的因果关系

在对34个大脑皮质结构进行的研究中，确定了两个与脓毒症存在直接因果关系的特定区域——舌回皮质表面积和楔前叶皮质表面积。脓毒症与舌回皮质表面积［β=31.19，95%CI 5.88~56.50，P=0.02］和楔前叶皮质表面积（β=26.42，95%CI 2.94~49.89，P=0.03）有关，两者优势比（OR）值均>1。见表2。

2.3　敏感性分析

本研究中，所有的MR方法都对结果中因果关系的方向产生了一致的估计，脓毒症与舌回皮质表面积的因果关系中MR‑Egger截距P=0.05，有可能存在混杂因素、遗传工具变量的水平多效性（一个遗传工具变量影响多个性状）或其他偏差，结果不可靠。脓毒症与楔前叶皮质表面积的因果关系中MR‑Egger截距P>0.05，说明不存在其他混杂因素。Cochran's Q检验的P>0.05，说明不存在明显异质性。见表3。并且散点图、漏斗图和留一法列线图与分析结果一致。其中在脓毒症与舌回皮质表面积的因果关系中，散点图结果可以看到离散值比较多，且其中一种算法斜率相反；漏斗图也可以发现有一定的偏倚。而在脓毒症与楔前叶皮质表面积的因果关系中，散点图5种算法的斜率均>0，无明显的混杂因素、遗传工具变量的水平多效性或其他偏差，结果可靠。见表3、图1~图3。