引言

在全球癌症榜单上，膀胱癌位居第九，其中非肌层浸润性膀胱癌（Non-Muscle Invasive Bladder Cancer, NMIBC）占了绝大多数。对于高危NMIBC患者而言，即使接受了当前的标准治疗——卡介苗（BCG）诱导和维持方案（BCG-I+M），残酷的现实是，近40%的患者在两年内仍面临疾病复发或进展的阴影，这不仅意味着反复的手术和侵入性治疗，更可能导致严重的疾病进展，甚至不得不切除膀胱，生活质量因此大打折扣。

几十年来，这片领域仿佛被一层浓雾笼罩，有效的膀胱保留方案和更持久的疾病控制，一直是医学界亟待攻克的难题，患者们渴望一道真正的曙光。而现在，这道曙光终于来了！5月31日《Nature Medicine》报道的(“Sasanlimab plus BCG in BCG-naive, high-risk non-muscle invasive bladder cancer: the randomized phase 3 CREST trial”)一项全球瞩目的III期临床试验——CREST，带来了振奋人心的答案：Sasanlimab，一种新型的抗PD-1抗体，与传统BCG治疗联手，在高危NMIBC患者中展现出前所未有的强大潜力！

研究结果犹如一枚重磅炸弹，颠覆了我们对膀胱癌治疗的认知：与单纯的BCG治疗相比，Sasanlimab联合BCG诱导和维持治疗能够将患者的疾病事件（包括高级别疾病复发、进展、原位癌持续存在或死亡）风险显著降低32%！这意味着，经过这种“超级联盟”治疗的患者，在36个月时，无事件生存率高达82.1%，远超标准治疗组的74.8%。这是首个在BCG初治高危NMIBC患者中，证明能够显著延长无事件生存期的抗PD-1抗体组合疗法，其临床意义不言而喻！

这不仅是数字上的飞跃，更是数百万患者及其家庭的希望所在。它预示着，未来我们可能不再需要频繁面对膀胱癌的复发噩梦，有能力为患者提供更持久、更有效的疾病控制，并保留更多的生活尊严。

免疫疗法：抗癌新希望的崛起

近年来，免疫疗法（Immunotherapy）的出现，为癌症治疗带来了革命性的改变。它不再是直接攻击癌细胞，而是通过“唤醒”或“增强”患者自身的免疫系统，让免疫细胞去识别并清除癌细胞。这其中，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）是备受瞩目的明星。

免疫检查点是什么呢？你可以把它想象成免疫系统中的“刹车”或“开关”。癌细胞非常狡猾，它们会利用这些检查点来“蒙蔽”免疫细胞，让免疫细胞无法识别并攻击它们。而免疫检查点抑制剂的作用，就是解除这些“刹车”，让免疫细胞重新活跃起来，对癌细胞发起攻击。

在众多免疫检查点中，PD-1（Programmed Death-1）及其配体PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）是研究最为深入的靶点之一。当PD-1与PD-L1结合时，就会发出一个“别攻击”的信号，导致免疫细胞（特别是T细胞）功能受抑制。阻断PD-1/PD-L1通路，就能重新激活T细胞的抗肿瘤活性。

目前，像帕博利珠单抗（Pembrolizumab）这样的PD-(L)1抑制剂，已经在一些BCG治疗无效的NMIBC（特别是原位癌，Carcinoma In Situ, CIS）患者中获得了批准，显示出其在膀胱癌治疗中的潜力。

那么，Sasanlimab又是什么呢？Sasanlimab就是一种新型的人源化单克隆抗体（Humanized Monoclonal Antibody），它专门针对PD-1，通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合来发挥作用。在早期的临床试验中，Sasanlimab已经在多种晚期实体瘤患者中展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。

你可能会好奇，为什么要把Sasanlimab和BCG这两种不同的治疗方法结合起来呢？这背后有科学依据。研究发现，BCG灌注治疗能够诱导膀胱癌细胞以及肿瘤微环境中的免疫细胞，增加PD-L1的表达。PD-L1表达的升高，可能有助于癌细胞逃避免疫系统的攻击。所以，研究人员推测，如果在这个时候再加入一个PD-1抑制剂，解除PD-L1的“迷惑”，就能更有效地增强BCG的抗肿瘤效果，实现“1+1>2”的协同作用。

CREST试验

正是基于对Sasanlimab和BCG协同增效的期待，全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验——CREST试验（NCT04165317）应运而生。这项试验旨在评估Sasanlimab联合BCG治疗，在高危、BCG初治（即此前未接受过BCG治疗）的NMIBC患者中的疗效和安全性。

CREST试验的设计非常严谨，它将总共1055名来自全球14个国家、140个中心的患者，按照1:1:1的比例随机分配到三个治疗组：

Arm A (N=352)：Sasanlimab + BCG诱导和维持治疗（BCG-I+M）

这个组是“超级联盟”，尝试将Sasanlimab与标准治疗BCG-I+M相结合。Sasanlimab通过皮下注射给药，每4周一次，最多25个周期。

Arm B (N=352)：Sasanlimab + BCG诱导治疗（BCG-I）

这个组是探索性的，旨在评估Sasanlimab联合BCG诱导治疗（但不包括维持治疗）的效果。

Arm C (N=351)：BCG诱导和维持治疗（BCG-I+M）

这个组是对照组（Control Arm），代表了当前高危NMIBC的标准治疗（Standard of Care, SOC）。

为了确保研究的公平性，患者的随机化是根据是否存在原位癌（CIS）和地理区域（美国、西欧和加拿大，或世界其他地区）进行分层的。

那么，CREST试验最看重的是什么呢？它的主要终点（Primary Endpoint）是研究者评估的无事件生存期（Investigator-Assessed Event-Free Survival, EFS），具体比较的是Arm A与Arm C的EFS。EFS的定义非常全面，包括从随机化之日起，到发生以下任何一种情况的时间：高级别疾病复发、疾病进展、原位癌（CIS）持续存在（如果患者在随机化时存在CIS），或任何原因导致的死亡。

除了EFS，试验还设置了多个关键次要终点（Key Secondary Endpoints），包括：

Arm B与Arm C的EFS（探索Sasanlimab联合BCG诱导是否足够）。

总生存期（Overall Survival, OS）（评估治疗是否能延长生命）。

此外，研究还关注了患者的完全缓解率（Complete Response, CR）、完全缓解持续时间（Duration of Complete Response, DoR）、生活质量（Quality of Life, QOL）以及安全性（Safety），力求全面评估新组合的益处与风险。

让我们来看看这些患者的基线情况：入组患者的中位年龄是67岁，其中81.8%是男性。从种族分布来看，61.2%是白人，35.5%是亚洲人，0.9%是黑人或非洲裔美国人。在病理类型上，96.4%的患者是尿路上皮癌。高危NMIBC的患者中，54.2%的肿瘤最高级别是T1期，25.5%的患者伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）。这些基线特征在三个治疗组之间是均衡的，这意味着各组患者情况相似，研究结果更具说服力。

激动人心的数据：无事件生存期显著延长！

时间快进到2024年12月2日，CREST试验的数据截止日期。基于已经发生的150个EFS事件（Arm A组61个，Arm C组89个），这项试验成功地达到了它的主要目标！这意味着，Sasanlimab与BCG诱导和维持治疗的组合（Arm A），相比于单独的BCG诱导和维持治疗（Arm C），在延长高危NMIBC患者的EFS方面，取得了具有临床意义（Clinically Meaningful）且统计学显著（Statistically Significant）的改善！

具体数据显示，Arm A组患者经历EFS事件的风险，比Arm C组降低了32%！这一惊人的结果体现在风险比（Hazard Ratio, HR）上，仅为0.68（95%CI：0.49-0.94），单侧P值为0.0095。这里的HR值越小，代表治疗效果越好，风险降低越多。P值小于0.05（甚至小于0.01），则表示这种差异不太可能是偶然发生的，而是真实存在的治疗效果。

更直观的来看，研究中位随访时间为36.3个月。尽管所有治疗组的EFS中位时间尚未达到（意味着超过一半的患者还没有发生事件），但我们能看到36个月时的无事件生存率估算值：

Arm A（Sasanlimab + BCG-I+M）组的EFS率为82.1%

Arm C（BCG-I+M）组的EFS率为74.8%

这意味着，在接受“超级联盟”治疗的患者中，在36个月时，有82.1%的患者依然没有发生高级别疾病复发、进展或持续存在等事件；而单独接受标准治疗的患者中，这一比例是74.8%。两组之间高达7.3个百分点的差异，在膀胱癌这种高复发性的疾病中，无疑是巨大的进步！它意味着更多的患者能够长期免受疾病困扰，避免频繁的手术和治疗，从而拥有更稳定的生活。

这项EFS的获益不仅体现在整体患者中，在预先设定的亚组分析（Subgroup Analysis）中也表现出一致性。无论是原位癌（CIS）患者，还是T1期肿瘤患者（这两种都是高危NMIBC的常见类型），Sasanlimab联合BCG-I+M都展现出了显著优势。对于存在CIS的患者，Arm A与Arm C的非分层HR为0.53；对于T1期肿瘤患者（无论是否伴有CIS），非分层HR为0.63。这些数据进一步巩固了新组合在不同高危NMIBC患者群体中的广谱有效性。

Sasanlimab成为了首个显示出能够显著延长BCG初治高危NMIBC患者EFS的抗PD-1抗体，并且是与标准治疗BCG诱导和维持治疗相结合的方式。这无疑为膀胱癌治疗领域开辟了新的篇章。

深度剖析：为何“维持治疗”至关重要？

在CREST试验中，Arm B的设立是一个巧妙的设计，它帮助我们进一步理解了BCG维持治疗的重要性。回想一下，Arm B是Sasanlimab联合BCG诱导治疗，而Arm C则是BCG诱导和维持治疗。那么，Sasanlimab与BCG诱导治疗的组合（Arm B）表现如何呢？

试验结果显示，Arm B与Arm C的EFS并没有显著差异。Arm B与Arm C的EFS风险比为1.16（95%CI：0.87-1.55），单侧P值为0.8439。这一结果明确告诉我们，即使加入了Sasanlimab这样的免疫检查点抑制剂，BCG的维持治疗仍然是不可或缺的！单独的BCG诱导治疗，即使有Sasanlimab的加持，也无法达到标准BCG诱导和维持治疗的持久效果。这再次强调了在BCG-I+M方案中，BCG维持治疗在控制疾病复发和进展方面的关键作用。

对于患者而言，这意味着如果选择这种新的联合疗法，BCG的维持治疗部分仍需坚持完成，才能获得最大的益处。这就像一个精密的防御系统，BCG诱导是第一次强攻，Sasanlimab是协同助攻，而BCG维持则是长期驻守，三者缺一不可，才能有效抵御肿瘤的反复侵袭。

不止生存期，生活质量和完全缓解率也看涨

除了无事件生存期，CREST试验还关注了其他重要的患者结局，包括完全缓解率（CR）、完全缓解持续时间（DoR）以及总生存期（OS）和生活质量（QOL）。这些指标直接关系到患者的治疗体验和长期预后。

完全缓解率和缓解持续时间：

对于那些在随机化时存在原位癌（CIS）的患者，完全缓解（CR）的实现至关重要，因为它与疾病进展和死亡风险的降低密切相关，是长期预后的一个重要指标。CREST试验的结果令人振奋：

任何时间点达到的完全缓解率

Arm A（Sasanlimab + BCG-I+M）组为89.8%

Arm C（BCG-I+M）组为85.2%

Arm A组的CR率比Arm C组高出约5个百分点。虽然在统计学上未达到显著差异（P值为0.1878），但这仍然是一个积极的信号。

完全缓解持续时间（DoR）

Arm A组高达91.7%

Arm C组为67.7%

这才是真正令人惊喜的数据！在实现了完全缓解的CIS患者中，在36个月时仍保持完全缓解的概率。

这意味着，Sasanlimab联合BCG-I+M能够大幅度延长患者的缓解持续时间，使其完全缓解状态的持久性提升了约24个百分点。这种显著的持久性差异，对于患者来说意义重大。它意味着更少的疾病复发，更少再次接受侵入性检查和治疗的需要，从而显著改善他们的生活质量和心理负担。这种长期的缓解，是许多膀胱癌患者梦寐以求的。

总生存期（OS）

在进行最终EFS分析时，研究也对OS进行了中期分析。尽管目前为止，三个治疗组之间的总生存期尚未观察到显著差异（Arm A与Arm C的HR为1.13；Arm B与Arm C的HR为1.07）。这主要是因为NMIBC是一种早期疾病，死亡事件发生相对较少（总共发生了91例死亡，其中Arm A组32例，Arm B组30例，Arm C组29例），并且多数死亡与膀胱癌本身无关。OS通常需要更长的随访时间才能显现出差异。但当前的数据至少表明，新组合不会缩短患者的生存期。

生活质量（QOL）

患者的生活质量是衡量治疗成功与否的重要标准之一。CREST试验使用了欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）来评估患者的生活质量。结果显示，在整个治疗期间，Arm A组和Arm C组的问卷完成率都高于84%，这表明患者对问卷的依从性很高。

在治疗结束时，Arm A组患者的整体健康状况/生活质量评分从基线平均下降了5.7分（标准差21.27），而Arm C组则平均下降了1.0分（标准差19.68）。在EORTC QLQ-C30中，通常认为10分或更高的差异才具有临床意义。因此，尽管数值上有所下降，但Arm A组和Arm C组在生活质量上的差异并未达到具有临床意义的阈值。这意味着，尽管联合治疗可能带来一些额外的副作用，但患者的整体生活质量并没有因此而受到“临床上可感知”的负面影响，仍然得到了较好的维持。

总而言之，Sasanlimab联合BCG-I+M不仅在延长EFS上取得了突破，在提高完全缓解的持久性上也表现出卓越的优势，同时没有对患者的整体生活质量造成显著负面影响。

安全性考量：新组合的挑战与可控性

任何新的治疗方法，都必须关注其安全性。Sasanlimab与BCG的联合治疗，在带来显著疗效的同时，也伴随着一些额外的副作用。

在CREST试验中，对所有随机化患者的治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Events, TRAEs）进行了详细评估。结果显示：

任何级别（Any-Grade）的TRAEs发生率

Arm A组为87.1%

Arm B组为79.0%

Arm C组为70.2%

可以看出，联合治疗组（Arm A和Arm B）的TRAEs发生率高于单独的BCG治疗组（Arm C）。这符合预期，因为增加了新的药物。

3级或更高级别（Grade ≥3）的TRAEs发生率

Arm A组为29.1%

Arm B组为21.8%

Arm C组为6.3%

同样，联合治疗组的严重不良事件发生率也更高。

最常见的TRAEs包括：

尿频（Dysuria）：Arm A组29.4%，Arm C组32.1%。

尿急（Pollakiuria）：Arm A组22.9%。

血尿（Hematuria）：Arm A组20.9%，Arm C组20.1%。

脂肪酶升高（Lipase Increased）：Arm A组17.4%，Arm B组12.1%。

甲状腺功能减退（Hypothyroidism）：Arm A组14.3%，Arm B组12.6%。

这些膀胱相关的副作用（如尿频、尿急、血尿）在BCG治疗中本就常见，而免疫检查点抑制剂则可能导致一些免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）。

任何级别irAEs发生率：

Arm A组为42.6%

Arm B组为46.8%

3级或更高级别irAEs发生率：

Arm A组为15.7%

Arm B组为14.1%

最常见的irAEs包括：

甲状腺疾病（Thyroid Disorders）：Arm A组17.7%，Arm B组20.4%。

皮疹（Rash）：Arm A组13.1%，Arm B组13.8%。

免疫相关肝炎（Immune-Related Hepatitis）：3/4级在Arm A组为3.4%，Arm B组为3.2%。

值得强调的是，在Arm A（Sasanlimab + BCG-I+M）和Arm C（BCG-I+M）组中，没有发生治疗相关的死亡事件。Arm B组有2例治疗相关的死亡（1例细菌性肺炎，1例心肌炎）。这表明Sasanlimab与BCG诱导和维持治疗的组合，其安全性概况与已知的Sasanlimab和BCG各自的安全性特征是一致的，没有出现意料之外的严重安全信号。尽管不良事件的发生率有所增加，但总体而言是可控的。大多数免疫相关不良事件可以通过全身性皮质类固醇（Systemic Corticosteroids）进行管理。

对于患者来说，这意味着在接受这种新的联合疗法时，可能会面临更多的副作用，但这通常是在医生可控范围内的。医生和患者需要共同权衡疗效和副作用，做出最佳的治疗决策。加强对患者的教育和不良事件的监测，对于确保患者安全至关重要。

另外，Sasanlimab采用的是皮下注射（Subcutaneous Injection）的方式，这相对于传统的静脉注射（Intravenous Infusion）来说，通常更加方便快捷，能够减少患者在医院的时间，提升治疗体验。

膀胱癌治疗的新纪元？

CREST试验的成功，无疑为高危NMIBC患者带来了新的希望。它首次证明，在BCG初治的高危非肌层浸润性膀胱癌患者中，Sasanlimab联合BCG诱导和维持治疗（Sasanlimab + BCG-I+M）相比于单独的标准BCG诱导和维持治疗，能够统计学显著且具有临床意义地延长无事件生存期，并且在提高完全缓解的持久性方面表现卓越。

这意味着什么呢？

突破性的治疗选择： 对于那些面临高复发风险的患者，尤其是原位癌（CIS）和T1期肿瘤患者，Sasanlimab的加入，有望显著降低疾病复发或进展的风险。

更持久的疾病控制： 超过90%的CIS患者在36个月时仍保持完全缓解，这将大大减少患者长期治疗的负担和心理压力，使他们能够拥有更稳定的生活。

重新定义治疗范式： 这一研究结果可能推动高危NMIBC的治疗指南进行更新，使Sasanlimab联合BCG-I+M成为新的标准治疗选项。医生在为患者制定治疗方案时，将多了一个更有效的选择。

可控的安全性： 尽管联合治疗会增加一些不良事件，但其安全性概况与已知药物特征一致，且总体可管理，未观察到治疗相关的死亡事件。

当然，这项研究也有其局限性，比如采用的是开放标签设计（Open-Label Design），但为了弥补这一点，研究采用了盲法独立中心评估（Blinded Independent Central Review, BICR）来评估肿瘤活检和影像学结果。总生存期的数据也还在持续收集和观察中，需要更长时间的随访来得出最终结论。但这些并不影响CREST试验的里程碑意义。

在未来，Sasanlimab联合BCG-I+M有望改变高危NMIBC的治疗格局，为无数患者带来更长久、更优质的生命。

参考文献

Shore ND, Powles TB, Bedke J, Galsky MD, Palou Redorta J, Ku JH, Kretkowski M, Xylinas E, Alekseev B, Ye D, Guerrero-Ramos F, Briganti A, Kulkarni GS, Brinkmann J, Calella AM, Cesari R, Eccleston A, Michelon E, Vermette J, Wei C, Steinberg GD. Sasanlimab plus BCG in BCG-naive, high-risk non-muscle invasive bladder cancer: the randomized phase 3 CREST trial. Nat Med. 2025 May 31. doi: 10.1038/s41591-025-03738-z. Epub ahead of print. PMID: 40450141.

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