摘要:缺血性卒中和出血性卒中存在不同的致病机制,但其在代谢紊乱､炎症反应和氧化应激等方面存在相似性｡该文通过文献检索汇总了28种缺血性卒中和出血性卒中共有且变化趋势一致的代谢标志物,并对其涉及的能量代谢异常､炎症反应､血-脑屏障破坏､神经损伤等方面与卒中的关系进行了综述,以期为后续缺血性卒中和出血性卒中的异病同治､预后和疗效评估提供科学依据,为新疗法和新药物研发提供思路｡

卒中是一种具有高发病率､高致残率和高复发率的重大疾病,其疾病负担已成为全球性公共卫生问题｡缺血性卒中主要由血栓形成､栓塞或系统性低灌注引起;出血性卒中主要包括脑实质出血和蛛网膜下腔出血｡“异病同治”是中医学治疗原则之一,是指不同疾病在不同发展阶段出现相似的病理变化时,可以采用相同的治疗方法｡目前已有研究采用网络药理学探讨醒脑静注射液对急性脑梗死与急性脑出血异病同治的作用机制｡

体内代谢物紊乱与卒中进展密切相关,检测其水平可用于监测治疗效果和预测预后｡代谢物类标志物溶血磷脂酸､8-羟基脱氧鸟苷酸､丙二醛水平在缺血性卒中和出血性卒中患者中均发生变化,但目前尚未见缺血性卒中和出血性卒中共有代谢标志物的相关总结｡笔者通过回顾文献,对缺血性卒中和出血性卒中共有且表达变化一致(卒中后均上升或均下降)的代谢标志物进行了归纳,探讨这些代谢标志物所涉及的卒中病理过程,揭示两种卒中的共性,以期为深入理解卒中发病机制提供新视角,为药物治疗提供“异病同治”的潜在切入点｡

1 缺血性卒中和出血性卒中共有的代谢标志物

生物标志物是指可以客观测定和评估的特定指标,可反映生理､病理过程或治疗所产生的药理学效应｡本研究通过中国知网[检索式:(主题:脑卒中+中风+出血性脑卒中+缺血性脑卒中)AND(篇名关键词摘要:患者+病人+临床)AND(主题:生物标志物)]､PubMed(检索式:“stroke”[Title/Abstract]AND“Patient”[Title/ Abstract] AND “biomarkers”[Title/Abstract])和Web of Science[检索式:TS=(stroke)AND AB=(biomarkers)AND AB=(Patient)]数据库检索了2000年1月至2024年11月期间发表的卒中生物标志物临床研究相关文献,汇总了与缺血性卒中和出血性卒中均相关且表达变化一致的代谢标志物28种｡见表1｡生物标志物的表达变化是指研究中卒中患者组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)的代谢物含量或表达量的变化,其可能与患者的神经功能缺损严重程度､病情的进展程度以及发生卒中的风险或不良预后相关,表达变化上升表示代谢物水平随临床指标(损伤程度或病理恶化程度)的提高而上升;表达变化下降表示代谢物水平随临床指标的提高而下降｡28种代谢物标志物中D-二聚体､非对称二甲基精氨酸､同型半胱氨酸､丙二醛､乳酸､胆红素､溶血磷脂酸､血栓素B₂已被广泛(10篇及以上文献)报道与卒中相关｡L-瓜氨酸､左旋肉碱或肉毒碱､胆碱､甜菜碱､柠檬酸盐､总胆汁酸和二十二碳六烯酸水平在缺血性卒中和出血性卒中患者中均下降;二甲基精氨酸､γ-氨基丁酸､苯丙氨酸和蛋氨酸等21种代谢标志物水平在缺血性卒中和出血性卒中患者中均上升｡28种代谢标志物均为在血液样本中发现,其中对称二甲基精氨酸､非对称二甲基精氨酸､肌酸､同型半胱氨酸､γ-氨基丁酸､苯丙氨酸､甘露糖､丙二醛､乳酸也存在于脑脊液样本中,并与卒中相关;此外,存在于尿液样本中的肌酐和柠檬酸盐也与卒中相关｡

上述28种代谢标志物为缺血性卒中和出血性卒中的异病同治提供了重要的参考依据,未来或可基于共有的代谢标志物开发同时调节多个代谢通路的多靶点药物｡

2 代谢标志物与卒中的关系

代谢标志物与卒中的关系主要体现在能量代谢异常､炎症反应､血-脑屏障破坏及神经损伤等病理过程中,其变化不仅反映了卒中后复杂的病理机制,还可为缺血性卒中和出血性卒中的异病同治提供重要的理论依据｡

2.1 能量代谢异常

能量代谢是生物体内物质代谢时与之相伴的能量释放､转移和利用过程,可能涉及碳水化合物､有机酸､氨基酸､脂质等多类物质｡卒中状态下,机体能量代谢受损,进而影响碳水化合物的水平｡甘露糖作为碳水化合物,与葡萄糖为同分异构体,可转化为果糖-6-磷酸间接参与糖酵解｡研究显示,缺血性卒中患者(16例)治疗前脑脊液中甘露糖水平高于非神经系统及心血管系统疾病者[21名;(0.069±0.023)mmol/L比(0.034 ± 0.008)mmol/L,P=0.000002]｡另有研究显示,相较于健康对照者(60名),卒中患者(48例缺血性卒中,60例出血性卒中)发病后12h内血清甘露糖水平升高(P<0.05),表明甘露糖水平升高可能与卒中患者能量代谢异常有关｡组织缺氧时,细胞能量代谢发生障碍,转而通过糖酵解途径产生能量,即葡萄糖代谢产生乳酸､腺苷三磷酸和水,因此缺血性卒中和出血性卒中患者体内乳酸水平均较健康对照组升高｡

Wang等研究结果显示,总胆汁酸水平每增加1个标准差,缺血性卒中患者发病后3个月出现残疾[改良Rankin量表(mRS)评分为3~5分;aOR=0.90,95% CI:0.83~0.98,P=0.01]和不良功能结局(mRS评分3~6分;aOR=0.90,95% CI:0.83~0.97,P<0.01)的风险降低10%｡另一项研究显示,缺血性卒中患者(29例)入院时的血清总胆汁酸水平高于非心脑血管疾病者[30名;(11.6±4.7)μmol/L比(5.1±2.3)μmol/L,P<0.01];出血性卒中患者(26例)入院时的血清总胆汁酸水平高于非心脑血管疾病者[30名;(7.9±3.1)μmol/L比(5.1±2.3)μmol/L, P<0.01],表明卒中患者存在胆汁酸代谢异常｡

缺血性卒中和出血性卒中患者肌酸､同型半胱氨酸､γ-氨基丁酸､苯丙氨酸､甲硫氨酸等的水平均升高,表明氨基酸类代谢物可能与缺血性卒中和出血性卒中存在相关性｡脂质代谢紊乱是卒中的危险因素之一｡二十二碳六烯酸､左旋肉碱水平在缺血性卒中和出血性卒中患者中均降低｡其中,左旋肉碱可以通过调节脂肪酰辅酶A的水平影响线粒体产能效率､炎症和氧化应激水平,其水平下降表明缺血性卒中和出血性卒中患者脂肪酸氧化和脂质代谢过程可能存在异常｡血浆左旋肉碱水平降低与心血管事件(OR=0.69,95%CI:0.57~0.84, P<0.01)和复发性卒中(OR=0.72,95% CI:0.58~0.88,P<0.01)风险升高相关｡

2.2 炎症反应

脑组织损伤后,细胞释放的损伤相关分子可引发炎症反应｡D-二聚体作为纤维蛋白降解的特异性产物,其水平在缺血性卒中和出血性卒中患者中均升高｡对称二甲基精氨酸与非对称二甲基精氨酸作为同分异构体,在缺血性卒中和出血性卒中患者中水平均上升｡非对称二甲基精氨酸可抑制内皮型一氧化氮合酶与L-精氨酸的结合,导致一氧化氮生成减少,血管内皮屏障完整性降低,从而影响血管内皮功能,同时增加炎症标志物和活性氧的产生｡在急性缺血性卒中患者中,非对称二甲基精氨酸水平与炎症标志物(发病后6h､24h､3d和7d的基质金属蛋白酶抑制因子1､发病后12h基质金属蛋白酶9和发病后7d的白细胞介素6)水平均成正相关(均P<0.05)｡Worthmann等的研究纳入了20例出血性卒中患者,与发病后24h内无血肿扩大患者(13例)相比,血肿扩大患者(5例)的非对称二甲基精氨酸水平升高(P=0.003);该研究根据发病后90dmRS评分将患者分为良好预后(mRS评分0~2分;9例)组和不良预后(mRS评分3~6分;11例)组,结果显示,不良预后组患者发病24h内的非对称二甲基精氨酸水平高于良好预后组患者(P=0.031)｡

2.3 血-脑屏障破坏

病理性炎症可破坏血-脑屏障的完整性,引发血管内皮细胞损伤,导致卒中的发生和进展｡内皮功能障碍可导致血管内皮细胞的抗凝和促凝功能失衡,促进血栓形成｡其中,甲硫氨酸和半胱氨酸代谢异常可导致其关键中间产物———同型半胱氨酸在血液中的水平升高,进而对脑组织产生毒性,主要表现为脑实质细胞外基质重塑､内皮功能紊乱及血-脑屏障破坏｡研究显示,发病至入院时间<48h的缺血性卒中患者(110例)血清同型半胱氨酸水平高于健康对照者[59名;13.20(11.10,16.78)μmol/L比10.50 (8.60,12.70)μmol/L,P<0.01]｡出血性卒中患者(52例)入院时血清同型半胱氨酸水平也高于非神经系统及心血管系统疾病者[20名;(25.57 ± 18.66)μmol/L比(10.35±3.02)μmol/L, P<0.05],且出血性卒中患者(24例)入院时脑脊液中同型半胱氨酸水平高于非神经系统及心血管系统疾病者[20名;(4.23±7.38)μmol/L比(0.75 ± 0.30)μmol/L,P<0.05]｡入院后第1､5､14天脑脊液同型半胱氨酸水平与出血性卒中严重程度(NIHSS评分)成正相关(r=0.547,P<0.05)｡溶血磷脂酸不仅可促进血小板活化和聚集,还参与低密度脂蛋白胆固醇的氧化过程,促进动脉粥样硬化和血栓形成[6,44],是评估缺血性卒中和出血性卒中患者病情严重程度及再发风险的血液检查指标之一｡血栓素B₂作用于血管平滑肌细胞,可引起血管收缩,其水平升高与缺血性卒中和出血性卒中患者不良预后均存在相关性｡缺血性卒中患者(106例)入院第2天血栓素B₂水平高于健康对照者[110名;(134.65±38.56)ng/L比(24.56 ± 5.14)ng/L,P<0.05]｡此外,一项纳入了发病后24h内入院的140例高血压脑出血患者的研究显示,入院时血栓素B₂水平与血肿清除术后NIHSS评分成正相关(r=0.445,P<0.05),且血栓素B₂(OR= 1.881,95%CI:1.317~2.688,P<0.01)和NIHSS评分(OR=3.010,95%CI:1.665 ~ 5.441,P<0.01)是患者预后不良(术后随访30d格拉斯哥预后量表1~3分)的独立危险因素｡

2.4 神经损伤

神经损伤与神经递质存在密切关系,神经递质在调节神经元兴奋性､抑制性以及细胞间的通信中发挥关键作用｡γ-氨基丁酸作为一种抑制性神经递质,有助于降低神经元的兴奋性,减少兴奋性氨基酸造成的细胞损伤｡刘玉敏等研究结果显示,缺血性卒中患者(29例)入院时血清γ-氨基丁酸水平高于健康对照者(31名;P=0.0183)｡出血性卒中患者(28例)入院后3~14d血清γ-氨基丁酸水平高于文献参考值[(38.6±2.1)μmol/L比(9.1±1.7)μmol/L,P<0.05]｡去甲肾上腺素是一种兴奋性神经递质,与缺血级联反应存在关联｡研究显示,出血性卒中患者(45例)在发病后第2天和第10天的自主神经症状量表(autonomic symptom profile,ASP)评分分别为(26.71±5.02)分和(24.43±3.64)分,均高于健康对照者[38名;(14.71±4.35)分;P值分别为0.002和0.010],进一步分析表明,出血性卒中患者入院第2天ASP评分与血浆去甲肾上腺素水平成正相关(r=0.770,P=0.042)｡此外,缺血性卒中患者(112例)基线去甲肾上腺素水平>300ng/L与接受缺血性卒中标准治疗后1年随访时不良功能结局(Barthel指数<85分)存在相关性(OR=1.93, 95%CI:1.11~2.85,P<0.05),表明去甲肾上腺素水平升高可能预示着长期神经功能预后不良｡

胆红素水平升高可增加神经元兴奋性,加速神经元死亡,进而扩大缺血性卒中患者的脑梗死体积,增加患者神经功能预后不良和死亡风险｡研究显示,入院时高血清胆红素与缺血性卒中患者神经功能预后不良(住院后30d或出院时mRS评分2~6分)风险增加相关(OR=1.89, 95%CI:1.28~2.77,P<0.01)｡另外,入院时较高的直接胆红素水平与出血性卒中患者较低的入院格拉斯哥昏迷量表评分相关(r=-0.17,P=0.011)｡在出血性卒中患者中,入院时较高的直接胆红素水平与发病后3个月不良结局(mRS评分>3分)风险增加相关(OR=1.145, 95%CI:1.058~1.245,P=0.001)｡

氧化应激是神经元损伤机制的重要组成部分｡自由基链式反应是卒中的核心病理环节,卒中后自由基生成增多,超氧化物歧化酶活性下降,且清除自由基的能力下降,导致缺血性卒中和出血性卒中患者的脂质过氧化物水平升高｡8-异前列腺素F2α具有收缩血管,促进血小板黏附､聚集和变形的作用,其水平在缺血性卒中[缺血性卒中患者(15例)为(198±14)ng/L,健康对照者(24名)为(166±4)ng/L,P=0.02]和出血性卒中患者[出血性卒中患者(128例)为(0.54±0.24)μg/L,健康对照者(128名)为(0.09±0.03)μg/L,P<0.01]中均升高｡丙二醛作为氧自由基与细胞膜不饱和脂肪酸过氧化反应的最终产物之一,可间接反映氧自由基含量和氧化损伤程度,相较于健康对照组[93名;2.5(1.1, 4.5)μg/L],其水平在缺血性卒中[86例;5.6(4.4,11.2)μg/L,P<0.05]和出血性卒中[82例;7.2(5.5,13.0)μg/L,P<0.05]患者中均升高｡8-羟基脱氧鸟苷酸的产生主要与羟基自由基､超氧阴离子与脱氧核糖核酸分子反应后导致的脱氧核糖核酸氧化损伤有关,其在缺血性卒中[86例;17.4(8.3,32.1)μg/L,P<0.05]和出血性卒中患者[82例;9.3(6.6,21.8)μg/L, P<0.05]中的水平均高于健康对照者[93名;4.3(2.1,6.9)μg/L]｡

多种缺血性卒中和出血性卒中共有且表达变化一致的代谢标志物参与脑损伤过程,其水平的波动可以反映脑损伤的严重程度和预后情况｡目前研究表明,甘氨酸､丝氨酸和苏氨酸代谢,苯丙氨酸､酪氨酸和色氨酸的生物合成,丙氨酸､天冬氨酸和谷氨酸代谢,泛酸盐和辅酶A生物合成,谷胱甘肽代谢,精氨酸和脯氨酸代谢,氨基酰基转运核糖核酸合成等通路与缺血性卒中的进展密切相关;半胱氨酸和甲硫氨酸代谢通路与出血性卒中的进展存在相关性,但尚未见相关研究明确上述代谢通路是否与缺血性卒中和出血性卒中均存在关联｡未来或可从共同代谢通路入手,开发针对缺血性卒中和出血性卒中核心病理环节的相关药物,从而实现“异病同治”｡

综上所述,缺血性卒中和出血性卒中患者在能量代谢异常､氧化应激､炎症反应､血-脑屏障破坏和神经损伤等方面存在共同的代谢标志物,这不仅为中西医理论体系的衔接提供了分子生物学纽带,也为中医“异病同治”原则提供了科学依据｡未来或可将共有的代谢标志物用于监测卒中治疗过程和预测预后,并从相关病理机制入手探究缺血性卒中和出血性卒中的共同治疗方法｡

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