抑郁症，这一在现代社会中日益普遍的心理疾病，正困扰着无数患者。它像一场无声的风暴，悄然侵蚀着人们的心理健康，带来持续的低落情绪、兴趣丧失，甚至引发自杀念头。尽管现代医学在抗抑郁药物研发上不断努力，但现有治疗手段仍存在诸多局限，部分患者对药物反应不佳，且药物副作用问题不容忽视。

传统中药以其独特的理论体系和丰富的临床实践，为抑郁症治疗提供了新的思路和可能。解郁一号方（Jieyu I Formula，简称 JY-I）是在经典方剂“四逆散”基础上改进而来的中药复方，其在传统中医理论中被认为具有疏肝解郁的功效，临床上也常用于治疗抑郁症。

近期，一项发表在《Journal of Ethnopharmacology》上的研究，深入探讨了 JY-I在抗抑郁方面的潜在机制，为中医药在这一领域的应用提供了有力的科学依据。

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实验设计：多维度探索 JY-I 的抗抑郁机制

为了深入探究 JY-I 的抗抑郁效果及其背后的神经机制，研究者们精心设计了一系列实验。他们首先利用脂多糖（LPS）诱导小鼠模型，模拟抑郁症的发生。LPS 是一种能够引发全身性炎症反应的物质，通过注射 LPS，可以在小鼠中诱导出类似抑郁症的行为表现，如体重下降、快感缺失、行为绝望等，为研究提供了一个理想的模型。

在实验中，研究者们将小鼠分为多个组别，分别给予不同剂量的 JY-I、氟西汀（一种常用的抗抑郁药物）以及生理盐水作为对照。通过一系列行为测试，包括糖水偏好测试（SPT）、强迫游泳测试（FST）、尾悬挂测试（TST）和旷场测试（OFT）等，来评估小鼠的抑郁行为。结果发现，JY-I 能显著改善 LPS 诱导的抑郁样行为，其效果与氟西汀相当，且在中等剂量（12.4g/kg）时效果最佳。这一发现初步证实了 JY-I 的抗抑郁潜力。

图2 JY-I对LPS诱导的小鼠抑郁的抗抑郁作用

为了进一步揭示 JY-I 的作用机制，研究者们采用了先进的神经科学技术。他们利用免疫荧光染色和西方印迹（WB）分析，检测了 LHb 区域中 CaMKII（一种兴奋性神经元的标志物）和 GAD65/67（一种抑制性神经元的标志物）的表达水平。结果显示，在 LPS 诱导的抑郁模型中，CaMKII 神经元的活性显著增加，而 GAD 神经元的活性则降低。而 JY-I 的干预能够有效逆转这一变化，降低 CaMKII 神经元的活性，同时提高 GAD 神经元的活性，从而恢复 LHb 区域的 E/I 平衡。

图3 JY-I通过增强GABA能活性和减弱CaMKII神经元兴奋性来调节LPS诱导的抑郁小鼠LHb中的神经元激活

此外，研究者们还通过在体电生理记录技术，结合光遗传学方法，直接观察了 PFC 和 LHb 区域神经元的放电活动。他们发现，在 LPS 模型中，PFC 区域的 CaMKII 神经元放电频率降低，而 LHb 区域的 CaMKII 神经元放电频率则显著增加。JY-I 的治疗能够调节 PFC 区域的 CaMKII 神经元放电频率，使其恢复正常水平，进而影响 LHb 区域的神经活动。这一结果表明，JY-I 可能通过调节 PFC 到 LHb 的神经环路，发挥其抗抑郁作用。

图4 JY-I在LPS诱导的小鼠抑郁症LHb中增加GABA并减少CaMKII神经元活化

关键发现：JY-I 调节神经环路的抗抑郁新机制

（一）调节 PFC-LHb 神经环路的 E/I 平衡

研究的核心发现之一是 JY-I 能够调节 PFC 到 LHb 的神经环路中的 E/I 平衡。在正常情况下，PFC 和 LHb 区域的兴奋性和抑制性神经元之间保持着微妙的平衡，以维持大脑的正常功能。然而，在抑郁症状态下，这种平衡被打破，导致神经信号传递的紊乱。JY-I 通过激活 PFC 区域的 CaMKII 神经元，增加其放电频率，从而增强 PFC 到 LHb 的谷氨酸能投射。这一过程不仅能够提高 LHb 区域的兴奋性，还能够通过调节 GABA 能神经元的活性，进一步影响 LHb 区域的 E/I 平衡。具体来说，JY-I 的干预能够降低 LHb 区域 CaMKII 神经元的放电频率，同时增加 GAD 神经元的放电频率，从而恢复 LHb 区域的正常神经活动。

图5 JY-I调节注射LPS的小鼠PFC中CaMKII神经元的尖峰频率LHb中的神经元主要接收来自上游PFC的传入信息

（二）激活 PFC 谷氨酸能神经元，发挥抗抑郁效果

另一个关键发现是 JY-I 能够激活 PFC 区域的谷氨酸能神经元。谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，其在神经信号传递中起着至关重要的作用。通过激活 PFC 区域的谷氨酸能神经元，JY-I 能够增强 PFC 到 LHb 的神经投射，进而调节 LHb 区域的神经活动。这一过程不仅能够改善小鼠的抑郁样行为，还能够提高其对环境的适应能力和情绪调节能力。此外，研究还发现，JY-I 对 PFC 谷氨酸能神经元的激活作用具有剂量依赖性，在中等剂量时效果最佳。这一发现为 JY-I 的临床应用提供了重要的参考依据。

图6 JY-I上调PFCCaMKII→ LHb神经元信号传导以缓解LPS诱导的抑郁样行为

小结

本研究深入探讨了中药复方 JY-I 在抗抑郁方面的潜在机制，揭示了其通过调节 PFC-LHb 神经环路的神经元活动和 E/I 平衡来改善抑郁样行为的新机制。这项研究的开展，不仅为 JY-I 的抗抑郁作用提供了科学依据，更为抑郁症的治疗提供了新的思路和方向。传统抗抑郁药物主要通过调节神经递质的水平来发挥作用，但其疗效往往存在延迟，且个体差异较大。而 JY-I 通过调节神经环路的 E/I 平衡，从神经网络的角度出发，为抑郁症的治疗提供了一种全新的策略。这种方法不仅能够更有效地改善抑郁症状，还可能减少传统抗抑郁药物所带来的副作用。

参考文献：

Zhong J, Li H, Cao K, Zhou L, An L, Zhao J, Bai S, Shi Y, Liu Z, Liang Q, Zhang R, Deng D. Glutamate-mediated antidepressant effects of Jieyu I formula via modulation of PFCCaMKII-LHbCaMKII/GABA circuitry in lipopolysaccharide-induced depression model. J Ethnopharmacol. 2025 Feb 27;342:119414. doi: 10.1016/j.jep.2025.119414. Epub 2025 Jan 25.

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