背景

脊髓麻醉是剖宫产手术的首选麻醉方式，而鞘内注射阿片类药物可有效实现术后镇痛。相较于亲脂性阿片类药物（如芬太尼），鞘内吗啡因其强效且长效的镇痛效果仍被视为标准用药。然而，无防腐剂吗啡的短缺问题（尤其在资源匮乏地区），以及高达70%~90%的瘙痒发生率，促使临床需寻求替代方案。此外，该药物还存在长达24小时的迟发性呼吸抑制风险。相较而言，鞘内芬太尼不仅能提供更优的术中麻醉效果，其安全特性也优于吗啡，但该药物的术后镇痛持续时间有限，首次镇痛请求的中位时间仅为4小时（波动范围为2~13小时）。因此，在多模式镇痛背景下，腹横肌平面阻滞（TAP阻滞）联合鞘内芬太尼，相较于鞘内吗啡，可能具备更优的安全性且镇痛效果不劣。目前关于这两种方案在剖宫产术后多模式镇痛中的有效性与安全性的对比研究仍较为匮乏，基于此，本研究旨在探讨：当联合多模式镇痛时，TAP阻滞与鞘内芬太尼联用方案是否能在确保良好安全性特征的同时，达到与鞘内吗啡非劣效的术后镇痛效果。

方法

研究对象

本研究为一项随机、双盲临床试验，纳入在首尔国立大学医院拟接受脊髓麻醉下择期剖宫产的健康足月妊娠孕妇作为研究对象。排除标准包括：①存在脊髓麻醉禁忌证；②产前存在慢性疼痛病史或阿片类药物使用史；③体重指数（BMI）>40 kg/m²；④对研究药物过敏；⑤腹壁感染；⑥妊娠前已存在或妊娠期并发高血压；⑦心血管系统疾病；⑧已知胎儿异常；⑨临产；⑩拒绝参与研究。

随机化和盲法

本研究采用计算机生成的随机化列表，将患者随机分配至两组：TF组：接受鞘内芬太尼注射及超声引导双侧腹横肌平面阻滞；M组 ：接受鞘内吗啡注射及生理盐水假阻滞。分组信息采用序贯编号的密封信封进行隐匿，信封制备由独立研究人员完成，术前由独立护士根据分组启封信封，根据组别分配准备好0.375% 罗哌卡因（30 mL）（TF组）或0.9% 生理盐水（30 mL）（M组），并标记为研究溶液。

麻醉方法

所有患者均按本院常规操作接受标准脊髓麻醉。患者取仰卧位测量基础动脉压，采用侧卧位经L3-4或L4-5间隙，使用27G Sprotte穿刺针实施脊髓麻醉，根据组别分配，分别鞘内注射0.5%重比重布比卡因9 mg联合芬太尼10 μg（TF组），0.5%重比重布比卡因9 mg联合无防腐剂吗啡75 μg（M组）。芬太尼剂量（10 μg）基于既往研究及机构政策，证实该剂量在提供有效镇痛的同时可最小化副作用风险。在脊髓麻醉后1、5、10分钟采用冷棉球法及针刺法评估感觉阻滞情况，感觉阻滞平面达T6水平后开始手术操作。

阻滞过程

手术结束后，由两名麻醉医师（YK与S-KP）之一在超声引导下采用外侧入路实施双侧TAP阻滞。使用线性探头（频率10-12 MHz）横向置于腋中线至腋前线之间，即髂嵴与肋缘连线中点处，以识别肌肉层次。采用平面内技术，使用21G、85 mm穿刺针，从前向后方向进针。当针尖抵达腹横肌平面时，通过注射生理盐水进行水分离以确认针尖位置正确。每侧注入研究溶液15 mL（根据分组分别使用0.375%罗哌卡因或0.9%生理盐水），注射过程中实时观察局麻药在筋膜间隙内的扩散情况，操作完成后，患者转送至麻醉后监护室（PACU）进行生命体征监测。

术后管理

在手术结束时及术后6小时，给予患者对乙酰氨基酚静脉注射，剂量为1000 mg（体重<50 kg患者按15 mg/kg计算）。随后，每8小时给予患者对乙酰氨基酚650 mg联合布洛芬200 mg（或精氨酸185 mg）口服，直至患者出院。使用电子输液泵进行患者自控镇痛（PCA）。设定芬太尼单次给药剂量为10 µg，锁定时间为6分钟，不设基础输注速率。患者在疼痛数字评分量表（NRS）≥4分时可按压PCA按钮，每4小时进行疼痛评估，若NRS评分≥4分，则给予酮洛芬50 mg或1000 mg丙帕他莫作为镇痛解救药。

为预防术后恶心呕吐（PONV），手术结束时静脉注射甲氧氯普胺0.3 mg。若发生PONV，静脉注射甲氧氯普胺10 mg作为止吐药物。如果出现瘙痒，静脉注射昂丹司琼4 mg，若症状持续，每4小时静脉注射纳布啡5 mg。术后每小时监测呼吸频率共计4小时，之后每2小时监测至术后12小时，再每4小时监测至术后24小时，同时持续进行24小时脉搏血氧饱和度监测。如出现呼吸抑制（呼吸频率<8次/分钟），静脉注射纳洛酮0.2 mg。

结局指标

主要结局指标：术后24小时活动时的疼痛评分，包括咳嗽、深呼吸、抬腿、仰卧位起身、行走及下床等动作。采用疼痛数字评分法NRS评估（0分=无痛，10分=想象中最剧烈疼痛），根据既往研究标准，本研究设定非劣效性界值为1分。

次要结局指标：术后0-6、6-12、12-18、18-24及24-48小时时段内静脉自控镇痛（PCA）芬太尼总用量；术后6、12、24、48小时静息状态下的NRS评分；术后6、12、48小时活动状态下的NRS评分；术后48小时内的补救镇痛需求；首次需要补救镇痛的时间；首次按压PCA按钮的时间；恶心、呕吐发生率及止吐药物的使用情况；瘙痒发生率及严重程度（4分制分级：无、轻度、中度、重度）；抗瘙痒药物使用频率；镇静及呼吸抑制的发生率；住院时长；患者疼痛管理满意度（0=极不满意，10=极满意）；手术当日睡眠质量评分（0=极差，10=极佳）。术后结果评估至术后48小时。

新生儿结局指标包括脐动脉血气分析结果及出生后1分钟及5分钟的Apgar评分。脐动脉血样通过分娩后取双钳夹脐带段采集，使用GEM Premier 5000血气分析仪检测。

样本量计算及统计分析

本研究样本量基于TF组与M组在术后24小时活动性疼痛评分（11分制NRS量表）的临床非劣效性假设确定。非劣效性界值设定为1分，该标准参考既往同类研究，并证实具有临床意义。根据既往研究，假定术后24小时活动性疼痛评分均值为4.1分（标准差SD=1.7）。为达到80%的统计效能及0.05的α值，每组需要36例患者，考虑10%的失访或数据缺失风险，将总样本量扩展至80例（每组40例）。

所有数据分析均基于意向治疗分析原则进行。连续变量正态性检验采用Shapiro-Wilk检验；正态分布数据组间比较使用Student's t检验；非正态分布数据采用Mann-Whitney U检验评估组间差异，并使用Hodges-Lehmann估计法计算中位数差异的置信区间（95% CI）；分类变量分析根据数据类型选择卡方检验（χ² test）或Fisher精确检验；二分类结局组间差异采用相对风险（Relative Risk, RR）表示，并计算95% CI。为评估组间基线特征的均衡性，采用标准化差异评估两组基线特征均衡性，绝对值超过0.2视为存在显著差异。主要结局指标的非劣效性假设通过独立样本t检验验证，若调整后均数差的95% CI上限不超过预定义非劣效性界值（1分），则判定非劣效性成立。时间-事件数据通过中位数（四分位距，IQR）描述，并采用Kaplan-Meier生存曲线及Log-rank检验进行分析。统计分析使用SAS及R统计软件完成，设定显著性水平α=0.05，并对多重比较进行错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正。

 

结果

共90例产妇接受入组，其中80例符合标准并随机分组纳入最终分析（图1）。

两组产妇基线特征数据具备可比性（表1）。

结局指标

主要结局方面，TF组与M组的术后24小时的活动时疼痛评分分别为5.4分（标准差=2.4）和4.8（标准差=1.8）（图2）。

组间均数差为0.6分（95%置信区间[CI]：-0.3至1.5；p=0.202，非劣效性检验）。95%置信区间上限为1.5，超出预设非劣效性界值（1分），表明TF组未能在非劣效性标准下达到M组的镇痛效果（图3）。

次要结局方面，两组产妇在术中结局（如出血量、手术时长等）上无显著差异（补充表S1）。

TF组术后18小时内的静息状态疼痛评分及术后12小时内的活动状态疼痛评分均显著高于M组（图2，补充表S2）。

TF组术后48小时内通过PCA的芬太尼用量显著高于M组（表2）；

TF组首次使用镇痛药的时间中位数为11.6小时，显著短于M组的16.8小时（对数秩检验p=0.0007；补充图S1）。

与TF组相比，M组的瘙痒发生率（60% vs 10%，p<0.0001；补充表S3）

及术后24小时内的瘙痒严重程度更高（补充表S4）。

两组产妇手术当日疼痛管理满意度及睡眠质量评分无统计学差异。M组未观察到呼吸抑制，而TF组1例33岁双胎妊娠产妇（BMI 32.5 kg/m²）术后约2小时出现呼吸抑制（呼吸频率<8次/分钟），根据预案静脉注射0.2 mg纳洛酮，面罩给氧维持SpO₂≥94%，患者呼吸状态1小时内改善，无后续并发症（补充表S3）。

两组产妇在新生儿结局指标方面均无显著差异（补充表S5）。 

讨论

在本项关于剖宫产产妇的随机对照试验中，双侧TAP阻滞联合鞘内芬太尼未能在术后24小时疼痛评分上达到与鞘内吗啡相当的非劣效性。此外，TAP阻滞联合鞘内芬太尼组的术后阿片类药物使用量显著增加。然而，鞘内吗啡的使用与更高的瘙痒发生率相关。本研究结果显示，尽管鞘内吗啡可提供有效的镇痛效果，但在需要优先减少瘙痒发生率的情况下，TAP阻滞联合鞘内芬太尼可能是一种合适的选择。

TAP阻滞已成为剖宫产术后多模式镇痛方案中不可或缺的组成部分。2020年PROSPECT指南建议，若未使用椎管内阿片类药物，剖宫产术后应优先采用包括TAP阻滞在内的筋膜平面阻滞技术。然而，现有文献表明，在已给予鞘内吗啡时，联合TAP阻滞可能无法提供额外的镇痛获益。本研究数据显示，在包含规律性非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚的多模式镇痛方案中，双侧TAP阻滞联合鞘内芬太尼的镇痛效果未能达到与单用鞘内吗啡相当的非劣效性标准。尽管如此，探索鞘内吗啡的替代方案仍具临床必要性。鉴于鞘内吗啡的强效镇痛特性，实现与其相当的疗效可能需要联合多种镇痛模式。未来研究应致力于探索既能提供非劣效性镇痛效果，又可规避椎管内吗啡相关不良反应的优化组合方案。

疼痛评分、阿片类药物用量及其相关不良反应之间存在内在关联，需作为整体评估术后镇痛质量的核心指标。疼痛评估应综合考量疼痛强度、干预措施相关的临床问题及药物不良反应，这些因素对制定个体化镇痛决策至关重要。本研究数据应综合权衡，鞘内吗啡组术后18小时内疼痛评分较低，但其瘙痒发生率显著升高（60%）。鉴于鞘内吗啡的高瘙痒风险且未提升患者满意度，仅基于疼痛评分优先选择鞘内吗啡缺乏充分依据。这些结果为临床医生选择剖宫产术后镇痛方案提供了实用见解，未来仍需进一步开展研究，探索既能维持镇痛效果、又可显著降低瘙痒发生率的鞘内吗啡替代策略。

已有多项研究比对了TAP阻滞与鞘内吗啡用于剖宫产术后镇痛的效果。首先，作为一项非劣性试验，本研究旨在评估双侧TAP阻滞联合鞘内芬太尼与单用鞘内吗啡的镇痛效果差异，此设计基于TAP阻滞相较于椎管内吗啡更优的安全性特征。产科麻醉与围产医学学会建议，即使使用低剂量椎管内吗啡也需进行呼吸监测。若TAP阻滞联合鞘内芬太尼能实现非劣效镇痛，则可避免此类监测。本研究未能证实联合方案在疼痛缓解方面的非劣效性，但75 μg鞘内吗啡使用未引发呼吸抑制。

其次，我们将TAP阻滞联合鞘内芬太尼与鞘内吗啡进行了比较。TAP阻滞仅提供躯体镇痛，最适合在多模式镇痛方案中使用。鞘内芬太尼作用时间有限，而鞘内吗啡则与不良结局相关。在我们机构中，由于机构政策禁止使用鞘内吗啡作为剖宫产术后镇痛，双侧TAP阻滞联合鞘内芬太尼一直是常规做法。我们开展此随机对照试验，是由于目前尚无已发表数据对TAP阻滞联合鞘内芬太尼与鞘内吗啡进行比较，且以往研究未采用联合策略。

本研究最终采用75 μg鞘内吗啡与10 μg鞘内芬太尼的剂量方案。该剂量选择基于本机构的预试验数据：几乎所有接受100 μg鞘内吗啡的产妇都出现了瘙痒。本研究发现，较低剂量的75 μg鞘内吗啡，其镇痛效果仍优于TAP阻滞联合10 μg鞘内芬太尼。然而，本研究阿片类药物剂量是基于机构实际情况设定的，不同剂量策略可能导致不同结果。

关于主要结局指标评估的时间选择，有文献表明，鞘内芬太尼作用时间有限，罗哌卡因持续时间较长，而鞘内吗啡的镇痛时间最长，鉴于这些药代动力学差异，选择主要结局指标的最佳评估时间具有挑战性。本研究选择术后24小时作为评估时间点，与既往比较TAP阻滞与鞘内吗啡的研究一致，且具有临床相关性。然而，这一时间点可能并非鞘内芬太尼效果评估的最佳选择。尽管如此，6小时、12小时及18小时的疼痛评分与PCA镇痛泵使用量数据显示，更早地评估主要结局指标可能不会改变整体的研究结论。

本研究的局限性：首先，作为单中心试验，本研究结果的推广性可能受到限制；其次，我们未评估TAP阻滞后的感觉阻滞情况，以确认其成功与否；第三，患者的满意度评分可能反映整体产后满意度，而非镇痛方案的具体方面及其副作用；第四，术后24小时可能不是鞘内芬太尼效果的理想评估时机；最后，需要注意的是，芬太尼尚未获得美国食品和药物管理局批准用于神经轴给药，但其在全球范围内广泛用于短期镇痛。

结论

在多模式镇痛（包括计划内的非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚）背景下，双侧TAP阻滞联合鞘内芬太尼的镇痛方案在剖宫产术后24小时活动状态下疼痛评分方面未能证实其相对于鞘内吗啡的非劣效性。然而，鞘内吗啡与较高的瘙痒发生率相关。本研究结果表明，选择鞘内吗啡时应充分考虑其副作用，若以最小化瘙痒风险为优先考量，双侧TAP阻滞联合鞘内芬太尼可作为一种合适的替代方案。未来研究需探索既能减少瘙痒发生率、同时能达到与鞘内吗啡镇痛效能相当的联合用药方案。

参考文献

Park SK, Kim Y, Kim H, Kim JT. Transversus abdominis plane block combined with intrathecal fentanyl versus intrathecal morphine for post-cesarean analgesia: a randomized non-inferiority clinical trial. Reg Anesth Pain Med. 2025 Jan 21:rapm-2024-106044. doi: 10.1136/rapm-2024-106044. Epub ahead of print. PMID: 39842942.

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