【摘要】

目的  采用Meta分析方法系统评价坤泰胶囊改善卵巢储备功能减退（DOR）/卵巢低反应（POR）患者卵巢功能和体外受精(IVF)结局的有效性。

方法  计算机检索中国知网(CNKI)、万方、维普、Embase、Cochrane Library、Pubmed等数据库从建库至2024年5月关于坤泰胶囊改善DOR/POR患者卵巢功能和IVF妊娠结局的随机对照试验（RCT），制定纳入和排除标准，由两名研究者独立筛选文献。以促排卵前或促排卵期间服用坤泰胶囊(包括坤泰胶囊联合其他治疗方法)的患者为试验组，在促排卵前或促排卵期间给予西药、安慰剂处理或无辅助治疗的患者为对照组，提取相关数据后采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。

结果  共纳入7项RCT，包括696例患者。Meta分析结果显示：与对照组比较，试验组的基础窦卵泡计数（AFC）显著增加[MD=0.99，95%CI(0.32,1.66)，P=0.004]、抗苗勒管激素（AMH）水平显著升高[MD=0.25，95%CI(0.14,0.37)，P<0.001]、获卵数显著增加[MD=0.79，95%CI(0.55,1.04)，P<0.001]、妊娠率显著升高[RR=1.71，95%CI（1.35，2.17），P＜0.001]、优质胚胎数亦显著增加[MD=0.24，95%CI(0.04,0.45)，P=0.02]，促性腺激素（Gn）用量则显著减少[MD=－38.34，95%CI(－61.45,－15.23)，P=0.001]、不良反应发生率显著降低[RR=0.26，95%CI（0.08，0.89），P=0.03]；试验组和对照组注射HCG日E2水平比较无显著性差异（P>0.05）。

结论  坤泰胶囊的应用能明显提高行IVF治疗DOR或POR患者的AMH水平、AFC、获卵数、优质胚胎数和妊娠率，且减少了Gn用量及不良反应发生。但后续仍需更大样本量、研究设计更完善的临床研究加以验证。

卵巢储备功能减退（DOR）或卵巢低反应（POR）疾病类型都与卵巢功能减退相关，两者的主要临床表现包括月经紊乱（月经稀发或频发、经期延长或缩短、闭经、经量时多时少等）和生育力降低（不孕、受孕困难、易发生早期流产或反复流产、对促排卵药物反应性不良、反复胚胎种植失败等）。

目前国内DOR的诊断标准为以下3个特征中满足2个：（1）月经周期第3天FSH＞10 U/L或者FSH/LH＞3.6；（2）年龄＞35岁；（3）自然周期中卵泡早期阴道超声提示双侧卵巢基础窦卵泡数（AFC）≤5个。POR的诊断多采用博洛尼亚标准：(1)年龄≥40岁或有其他POR风险因素（Turner综合征、卵巢手术史、癌症治疗史等）；(2)前次IVF周期卵巢反应低下，即常规方案促排卵后，获卵数≤３枚；(3)卵巢储备功能检测异常，即AFC<5~7枚或抗苗勒管激素(AMH)<0.5~1.1 ng/ml；上述3条满足两条即可。

受到各种因素的影响，世界范围内的生育率正在逐渐下降。一项1990—2010年间在190个国家进行的全球不孕症率研究显示，4 850万对不孕不育夫妇中有1 920万对为原发性不孕症，2 930万对被诊断为继发性不孕症。自1978年首次利用体外受精-胚胎移植（IVF-ET）技术获得第1例“试管婴儿”出生以来，辅助生殖技术(ART)已成为现代医学的一个组成部分，并在帮助不孕不育夫妇获得生物学子代方面发挥了关键作用。POR或DOR的病理状态无疑是ART帮助实现生育的最大障碍。因此，为行ART的DOR或POR患者寻找合适有效的治疗方案显得尤为重要。

有研究发现坤泰胶囊作为一种中成药用于治疗DOR或POR可以明显改善DOR或POR患者的卵巢储备功能及IVF妊娠结局，而且能降低西药的不良反应，一定程度上弥补西药治疗的不足。但现有的研究缺乏多中心、大样本、高质量的研究。因此，本研究采用Meta分析的方法对坤泰胶囊改善DOR或POR患者的卵巢储备功能和IVF妊娠结局的疗效进行系统评价，以期为行IVF治疗的DOR或POR患者的临床决策提供更多的循证医学依据。

资料与方法

一、纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型为随机对照试验（RCT）。（2）研究对象为行IVF治疗且诊断为POR或DOR的患者；患者的年龄、地区、职业、种族、民族、病程不受限制。（3）干预措施：对照组患者在促排卵前或促排卵期间给予西药、安慰剂处理或无辅助治疗；治疗组患者在促排卵前或促排卵期间服用坤泰胶囊(包括坤泰胶囊联合其他治疗方法)。（4）结局指标：获卵数、优质胚胎数、妊娠率、AMH、AFC、注射HCG日E2水平、Gn用量、不良反应发生率。

排除标准：（1）非中、英文文献；（2）重复的文献；（3）不能获取所需数据的文献。

二、文献检索策略

为了更全面地获得初筛文献，中文检索中的关键词、主题词、摘要或任意字段选择为“IVF”和“坤泰胶囊”或“助孕”和“坤泰胶囊”，检索的中文数据库有中国知网(CNKI)、万方、维普；英文检索词为“Fertilization in Vitro”“In Vitro Fertilization”“In Vitro Fertilizations”“Fertilizations in Vitro”等自由词和主题词相结合的方式和“Kuntai capsule”，检索的英文数据库有Embase、CoChrane Library、Pubmed等。上述中文和英文术语均来自Mesh数据库医学主题词；检索时限和范围为以上数据库建立至2024年5月所有与坤泰胶囊相关的已发表RCT文献。

三、文献筛选与资料提取

剔除重复文献后，由两位独立研究者筛选所有标题和摘要；获得全文后在研究被认为符合条件时进行进一步筛选。若有分歧通过协商一致得到解决。两位独立研究人员使用标准数据提取表格从纳入的试验中提取数据。当RCT有两个以上的组时，提取所需治疗组的数据。

四、纳入研究的偏倚风险评价

使用Cochrane Collaboration的偏倚风险工具独立评估所有纳入分析的文献质量，如有争议，交由第3位研究者协助解决。内容包括随机序列生成、分配隐藏、对病人与试验人员实施盲法、对结局评估者实施盲法、结果数据不完整、选择性报告及其他偏倚7个方面，所有的评价均在“低风险（Low risk）”“风险不明（Unclear risk）”和“高风险（High risk）”3种风险等级中产生。

五、统计分析

使用RevMan 5.3软件和R 3.4.3软件中的Meta包进行Meta分析，在意向治疗基础上对所有结果进行分析。使用风险比（OR）及其相关的95%置信区间（95%CI）来评估结果，以P＜0.05为差异具有统计学意义。使用I²检验评估异质性，如不存在显著异质性(I²<50%、P＞0.1)，使用固定效应模型汇总结果；当存在显著异质性(I²≥50%、P≤0.1)时，使用随机效应模型汇总结果。

结  果

一、文献筛选流程及检索结果

初检共获得相关文献64篇，除去重复文献，通过阅读文题与摘要排除不符合的文献，再通过复读全文、排除不符合的文献，经筛选后最终纳入7个RCT研究，共包括696例患者；其中中文文献6篇，英文文献1篇。检索流程详见图1。

（图1）

二、纳入研究的基本特征和质量评价

纳入的7项研究均为在中国进行的单中心临床RCT，共696例患者，其中观察组349例，对照组347例。所有文献均提供了观察组与对照组的基线情况，分析显示两组基线情况具有可比性。纳入研究的基本特征详见表1，质量评价见图2、3，纳入的文章质量尚可。纳入的7项研究中，3项提及用随机数字表法分组，1项采用计算机随机序列生成器随机化分组，3项仅提及随机字样，但未明确说明具体方法；所有研究均未提及是否使用盲法；1项提及分配隐藏，1项无选择性报告。

（表1，2、3）

三、Meta分析结果

1.AFC比较：共纳入5个RCT，包括542例患者。因P＜0.001、I^{2=96%，采用随机效应模型Meta分析结果显示：试验组AFC显著高于对照组[MD=0.99，95%CI(0.32,1.66)，P=0.004](图4)。}

 

（图4）

 

2. AMH水平比较：共纳入4个RCT，包括472例患者。因P=0.03、I²=66%，采用随机效应模型Meta分析结果显示：试验组AMH水平显著高于对照组[MD=0.25，95%CI(0.14,0.37)，P<0.001](图5)。

（图5）

3. Gn用量比较：共纳入3个RCT，包括170例患者。因P=0.37、I²=0%，采用固定效应模型Meta分析结果显示：试验组Gn用量显著低于对照组[MD=－38.34，95%CI(－61.45,－15.23)，P=0.001](图6)。

（图6）

4.注射HCG日E2水平比较：共纳入3个RCT，包括210例患者。因P＜0.001、I²=86%，采用随机效应模型Meta分析结果显示：试验组和对照组注射HCG日E2水平差异无统计学意义[MD=120.28，95%CI(－156.63,397.18)，P=0.39](图7)。

（图7）

5.获卵数比较：共纳入6个RCT，包括448例患者。因P=0.16、I²=37%，采用固定效应模型Meta分析结果显示：试验组获卵数显著高于对照组[MD=0.79，95%CI(0.55,1.04)，P<0.001](图8)。

（图8）

6.妊娠率比较：共纳入2个RCT，包括136例患者。因P=0.61、I²=0%，采用固定效应模型Meta分析结果显示：试验组妊娠率显著高于对照组[RR=1.71，95%CI（1.35，2.17），P＜0.001](图9)。

（图9）

7.优质胚胎数比较：共纳入3个RCT，包括190例患者。因P=0.57、I²=0%，采用固定效应模型Meta分析结果显示：试验组优质胚胎数显著高于对照组[MD=0.24，95%CI(0.04,0.45)，P=0.02](图10)。

（图10）

8.不良反应发生情况比较：共有2项研究报告了不良反应。其中1项研究详细报告了治疗期间的不良反应事件，该研究中试验组有3例患者在服用坤泰胶囊后出现腹胀和不适，但改为餐后服药后，不良反应消失；在给予DHEA治疗的对照组中，有4例患者出现面部痤疮，7例患者出现面部皮肤油性改变。另1项研究报告患者未出现不良反应，表明坤泰胶囊的安全性较高。Meta分析结果显示，试验组不良反应发生率显著低于对照组[RR=0.26，95%CI（0.08，0.89），P=0.03]（图11）。

（图11）

四、敏感性分析

对异质性较高的观察指标采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，发现挨个剔除后异质性无明显变化，结局未发生逆转，提示结果较为稳定。

五、发表偏倚检验

对纳入获卵数为结局指标的6项研究进行漏斗图分析，结果可见，两个图形左右分布对称性尚可，Egger检验P=0.904（P＞0.05）(图12)，提示试验组与对照组在治疗有效率方面存在发表偏倚的可能性较小，结果较可靠。

讨  论

DOR或POR作为一种越来越常见的多因素疾病，其病因不明，发病机制复杂，治疗难度系数高，被认为是生殖医学领域的疑难病症。大量有关DOR或POR的中医药文献强调“孕前预培其损”治疗方案的价值，主张“安胎前移”，即从进控制性促排卵(COH)周期之前开始中医药干预，同时还有分期论治，顺应月经周期规律治疗，对POR或DOR患者在进入COH周期前1个月进行预处理。越来越多的文献认可中医药对DOR或POR患者的治疗价值。坤泰胶囊作为一种中成药，是由《伤寒论》“黄连阿胶汤”化裁而来，用熟地、茯苓代替原方中的鸡子黄行补脾滋阴之效，共包含熟地黄、黄发连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓六味中药。方中的熟地黄、黄连为君，一甘一寒，一温一清，一滋一泻，填肾精血髓，泻热湿火毒；白芍与阿胶为臣，养血调经、柔肝止痛，外加茯苓与黄芩为佐，茯苓健脾、宁心、利水，黄芩除湿热，泻实火、清热毒、止血安胎；诸药合用，具有滋肝血、养肾精、益髓窍、交心肾，调阴阳之功效，兼有清热解郁安神之功。有研究表明坤泰胶囊作用的靶点集中在中枢神经系统、卵巢和子宫等，提示坤泰胶囊可能通过调控下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）调节机体内分泌环境、改善卵巢储备功能、诱导排卵、提高优质卵泡数和胚胎数、提高子宫内膜容受性，改善妊娠结局。因此本研究从AMH水平、AFC、获卵数、优质胚胎数等多方面分析坤泰胶囊治疗对行IVF助孕患者的影响，以期为行IVF的DOR或POR患者的临床诊疗提供更多的循证医学证据。

目前已存在较多关于坤泰胶囊改善卵巢功能的研究，多数研究的结论均认为坤泰胶囊对FSH、LH、AMH、AFC等指标有明显改善作用。本研究聚焦于行IVF的DOR/POR患者，观察结果增加了优胚数、获卵数等指标。结果表明，坤泰胶囊用于DOR或POR的治疗，能明显提高AMH水平、AFC，减少Gn用量，增加优质胚胎数和获卵数，提高妊娠率。AMH是由卵巢中较小的窦性卵泡产生，和卵巢卵泡活性、颗粒细胞、窦状卵泡数等密切相关。有研究显示坤泰胶囊能通过调控PI3K/Akt等信号通路、下调凋亡相关因子配体（Fasl）蛋白与上调肿瘤坏死因子（TNF）蛋白的mRAN表达等多种途径，促进卵巢各级卵泡的生长、发育、繁殖，抑制细胞凋亡，保护卵巢功能，或促使受损卵巢的功能修复，减慢或抑制卵巢细胞的衰老。另有一些研究表明，促炎细胞因子会阻碍卵泡生长发育，引起卵泡闭锁，抑制排卵。而坤泰胶囊则能通过调节TNF与白细胞介素（IL）-6等炎症因子改善卵巢功能。本次研究显示，坤泰胶囊组（试验组）的妊娠率显著高于对照组（P＜0.05），但受到样本量小的限制，此结论仍需更多更大样本量的研究加以验证。本Meta分析纳入的RCT中，李巍巍等的研究中坤泰组注射HCG日E2水平低于克龄蒙组，连方等和姚晓燕等的研究中试验组注射HCG日E2水平则高于对照组；而本Meta分析的结果试验组和对照组注射HCG日E2水平比较无显著性差异（P＞0.05），这可能是因为李巍巍等的研究中，克龄蒙组使用的药物为戊酸雌二醇，所以出现了注射HCG日E2水平升高的现象。

但本次系统评价仍存在一定的局限性：（1）纳入RCT的结局指标不完全一致，不同结局指标纳入的研究数量多少不一（如妊娠率等纳入的研究数仅有2~3篇），一定程度上影响了结论的可靠性、科学性；（2）各研究间的样本量有明显差异，这可能是导致部分观察指标异质性较高的原因；（3）虽然纳入的RCT文献均提及随机，但部分文献未明确提及是否存在分配隐藏和盲法，研究结论可能存在一定偏倚；（4）各研究的治疗措施、时间安排并非完全一致，有单纯口服坤泰胶囊的、有联合其他药物一起治疗的、有预处理的、有促排卵期间使用坤泰胶囊的，这些因素都可能对结果造成一定影响。（5）受到中医药学科研究现状的影响，本次纳入的研究都限于国内，因此结论的外延仍然存在局限性。

综上所述，当前证据表明，坤泰胶囊的应用明显提高了行IVF治疗的DOR或POR患者的AMH水平、AFC、获卵数、优质胚胎数和妊娠率，且减少了Gn用量及不良反应发生。但是受到纳入文献数量及质量的限制，以及一些混杂因素的影响，上述结论仍需更多大样本量、研究设计更完善的临床研究加以佐证。

文章来源：朱亚茹，万庆芝，王波，等.坤泰胶囊改善DOR/POR患者卵巢功能和体外受精结局的Meta分析[J].生殖医学杂志，2025,34(5):667-674.

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