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论坛导读：缺血性脑卒中的病理生理机制长期以神经元损伤为核心，传统的神经保护策略尽管在临床前研究中屡获成功，却鲜有能通过临床试验转化为有效疗法。这一困境深刻揭示了单一靶点、线性思维的治疗模式与卒中作为复杂系统性疾病本质之间的根本矛盾。近年来，随着神经免疫学与脑血管生物学的深度融合，研究者提出了血管-免疫-神经网络（vascular-immune-neural network, VIN）这一全新的病理生理学范式，将免疫系统从旁观者提升为卒中全病程中的核心调控者。

脑卒中是全球致残的首位原因和致死的第二位原因。急性缺血性卒中（acute ischaemic stroke, AIS）由脑血流中断所致，神经元因对氧和葡萄糖剥夺极度敏感而快速死亡。近年来，血管再通治疗（静脉溶栓与血管内取栓）取得了革命性进展，但治疗时间窗狭窄、超过半数患者出现无效再灌注等问题依然严峻。更令人深思的是大量在临床前研究中显示出良好前景的神经保护药物，最终均在临床试验中折戟。

这一系列挫折促使学术界深刻反思，我们对脑梗死的理解是否过于简化？将脑卒中归结为缺氧导致神经元死亡的线性事件，可能严重低估了其作为复杂系统性疾病的本质。事实上，脑是一个由神经元、胶质细胞、血管细胞和免疫细胞高度协作构成的生态系统。梗死的核心区与周围半暗带并非神经元的独奏，而是多种细胞组分通过精密分子信号网络动态交互的微环境战场。

正是在这一背景下，Fang等人在2025年发表于EBioMedicine的综述中正式提出了血管-免疫-神经网络（vascular-immune-neural network, VIN）这一全新的病理生理学范式。VIN范式的核心洞见在于卒中发生发展中，免疫系统与血管神经网络之间存在着动态且持续的双向交互，这种交互贯穿卒中全周期，深刻影响着从急性损伤到慢性修复的每一个环节。

VIN范式的理论演进：从NVU到VIN

神经血管单元（NVU）的贡献与局限

2001年，美国国立卫生研究院（NIH）的一场研讨会正式提出了神经血管单元（neurovascular unit, NVU）的概念。NVU将神经元、星形胶质细胞、微血管内皮细胞、周细胞及细胞外基质整合为一个结构性-功能性复合体，强调脑细胞与微血管之间的结构及功能互动如何协调对损伤的应答。NVU的提出极大地推动了对脑血流调控、血脑屏障（BBB）完整性及神经血管耦合机制的理解，成为卒中研究的基石性框架。

NVU的核心局限在于其视野囿于脑实质内部的细胞相互作用，忽视了免疫细胞在卒中病理中的关键作用。卒中后的炎症反应并非孤立事件，而是由固有免疫与适应性免疫系统共同驱动的复杂过程。将免疫系统排除在NVU框架之外，无疑遗漏了卒中病理生理中最活跃的调控维度之一。

血管神经网络（VNE）的拓展

在NVU基础上，研究者进一步提出了血管神经网络（vascular neural network, VNE）的概念，将视野从微血管扩展至NVU上游和下游的脑血管系统，强调血管平滑肌、内皮细胞及血管周围神经支配在卒中预防和再灌注中的关键作用。VNE的贡献在于将卒中病理从局部微环境扩展至全脑血管网络，但同样未能充分纳入免疫维度。

VIN范式：免疫维度的系统整合

VIN范式的创新性在于它在NVU的结构基础和VNE的网络视野之上，正式将免疫系统确立为卒中病理生理的第三大核心支柱。VIN强调免疫系统与血管神经网络之间并非简单的“先后关系”或“因果关系”，而是动态且持续的双向交互——免疫细胞不仅被动响应血管损伤，更主动塑造着卒中损伤与修复的全过程。

这一范式转变的深层意义在于它将卒中从“局部脑损伤”重新定义为“全系统性免疫-血管-神经事件”。卒中发生后，脑-免疫通讯的路径不仅局限于BBB两侧的局部交互，还涉及脑膜淋巴管、外周免疫器官乃至肠道微生物组等多个层面的系统联动。

VIN的分子与细胞基础

doi: 10.1016/j.ebiom.2025.105843.

损伤信号的起始：DAMPs与固有免疫激活

缺血核心区内，能量耗竭、线粒体功能障碍及离子失衡导致细胞坏死与亚致死性损伤，伴随大量损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）的释放——包括线粒体DNA、ATP、细胞内蛋白及氧化应激相关分子。这些DAMPs通过TLR4、STING等模式识别受体迅速激活脑内固有免疫细胞。

小胶质细胞作为中枢神经系统的“第一响应者”，在卒中后数分钟内即被激活并极化，释放炎性细胞因子、趋化因子，启动吞噬与增殖等一系列复杂过程。NF-κB作为经典的炎性转录因子，在这一阶段发挥着核心的整合作用，它将DAMP感知、炎症小体启动/激活与NVU功能障碍三个维度紧密连接。NF-κB依赖的转录不仅许可炎症小体（特别是NLRP3和AIM2通路）的激活、促进焦亡性细胞死亡，还通过胶质细胞间的交互信号放大神经炎症。

免疫细胞的中枢浸润：BBB 障碍与细胞迁移

BBB破坏是VIN交互的核心枢纽之一。内皮细胞Yes相关蛋白（YAP）与转录调控因子TAZ的最新研究表明，内皮YAP/TAZ在慢性脑损伤中可能充当“有益炎症”的抑制因子，其缺失可减少慢性（28天）卒中病灶体积。这一发现提示血管内皮细胞不仅仅是BBB的被动结构成分，更是卒中后免疫应答的主动“看门人” 。

BBB完整性受损后，外周免疫细胞得以浸润脑实质。γδ T细胞是其中备受关注的一类。研究表明，γδ T细胞被小胶质细胞来源的趋化因子招募至病灶部位，随后浸润受损脑组织，伴随IL-17、IL-23等炎性细胞因子的上调。CD4⁺ T细胞的跨BBB迁移机制也日益受到重视，不同CD4⁺ T细胞亚群对BBB功能的影响各异，提示靶向T细胞浸润可能成为精准调控VIN的新方向。

双向通讯：脑-外周免疫轴的建立

VIN范式的另一核心洞见在于揭示了卒中后脑与外周免疫系统之间的双向通讯。一方面，受损脑组织释放的信号分子（如DAMPs、细胞因子、趋化因子）通过受损的BBB、脑膜淋巴管及细胞外囊泡等途径传递至外周。另一方面，外周免疫细胞（尤其是单核细胞）在接收到脑源信号后浸润中枢，与脑内细胞发生动态交互，影响神经炎症、组织修复与功能恢复。

近年研究还揭示了更远程的调控通路：骨髓来源的Dickkopf-1（DKK1） 在缺血性卒中后释放至血液循环，且其水平与患者不良预后相关。DKK1的骨髓释放被证实是卒中后最终损伤成熟的主要决定因素，其中和抗体治疗构成了有前景的疾病修饰策略。这一发现将VIN的调控维度从脑-外周扩展至脑-骨髓轴，进一步印证了卒中作为系统性疾病的本质。

修复阶段的免疫调控

VIN并非仅关乎损伤，免疫系统在卒中修复阶段同样发挥着不可替代的作用。修复性免疫细胞支持梗死区周围的神经环路重组，连接广泛的脑区。调节性T细胞（Tregs）在其中扮演着关键的刹车角色，通过抑制过度炎症、促进组织修复而改善预后。然而，卒中后的免疫反应呈现显著的时间异质性与区域异质性，不同解剖分区（血液、淋巴结、脑周区域）中的免疫事件在时间轴上交错展开。这种复杂性既是VIN范式的挑战，也是其魅力所在。

https://doi.org/10.3390/biom14080966

VIN范式的治疗启示

从单靶点到网络调控

VIN范式最直接的治疗启示在于：卒中治疗的目标应从拯救单个神经元转向调控整个血管-免疫-神经网络 。传统神经保护策略之所以屡屡失败，根本原因在于它们试图在复杂的病理网络中单兵突进。阻断一个通路、保护一种细胞，却忽视了网络内其他节点的代偿性变化与反馈性放大。

近年来，多组分协同调控策略正在兴起。例如，Cruz-Martínez等人提出的营养-免疫双相疗法，在卒中后预防性使用omega脂肪酸联合Copolymer-1免疫，分别在早期和延迟期发挥不同的保护作用。这种时序特异性、靶点组合式的策略，正是VIN范式在治疗层面的自然延伸。

免疫调节疗法的曙光

VIN范式将免疫干预从卒中的辅助治疗提升至核心策略的高度。当前，针对不同免疫靶点的研究正在加速推进：从靶向炎症小体的NLRP3抑制剂，到调节T细胞亚群平衡的细胞因子疗法，再到阻断特定趋化因子通路的抗体药物。仿生纳米递送系统正在尝试将免疫调控与靶向递送相结合，以实现对VIN网络中特定节点的精准干预。

免疫疗法的临床转化面临固有挑战。炎症在卒中中具有双刃剑效应，急性期过度炎症加剧损伤，但修复期适当的炎症又是组织重塑所必需。因此，时空特异性的精准免疫调控而非简单的抑炎或促炎，才是VIN范式指导下的正确方向。

多组学时代的VIN研究

单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学等系统生物学技术的突破，为VIN研究提供了前所未有的分辨率。多组学证据已经勾勒出卒中疾病生态系统的五大核心特征，细胞身份崩溃、炎症-修复失衡、NVU崩解、脑-外周免疫误通讯及细胞外基质瘢痕化。这些特征相互交织，构成驱动疾病进展的病理逻辑轴。

在这一背景下，生态系统工程作为一种全新的治疗哲学正在形成。它强调时间适应性、空间精准性与网络协调性的干预策略。这不仅是技术层面的进步，更是从还原论到系统论的认识论跃迁。

挑战与展望

doi: 10.1016/j.ebiom.2025.105843.

VIN范式虽然为卒中研究开辟了崭新的理论疆域，但仍面临诸多亟待解决的问题。首先，VIN网络中数以百计的分子节点与细胞类型之间的因果关系尚待厘清，哪些是驱动因子，哪些是伴随现象？其次，目前VIN研究主要基于动物模型，人类卒中中VIN的动态变化是否一致？再者，如何将VIN的复杂网络知识转化为可操作的临床生物标志物与治疗靶点？

未来的研究方向可能包括构建整合多组学数据的VIN动态网络模型，开发能够实时监测VIN状态的可视化技术，以及设计基于网络动力学的自适应治疗策略。VIN范式的终极目标或许不是寻找一个神奇的靶点，而是理解整个网络的运行规律，从而在正确的时间、正确的地点、以正确的方式调控这个网络。

结语

从NVU到VNE再到VIN，卒中病理生理学范式的演进清晰地呈现了一条从细胞到网络、从局部到系统、从结构到动态交互的认知升级轨迹。VIN范式的提出并非对NVU或VNE的否定，而是在其基础上的包容性超越。它将免疫系统这一长期被低估的维度正式纳入卒中病理的核心叙事。

这一范式转变的意义超越了卒中领域本身。它提醒我们复杂的疾病需要复杂的思维。在还原论方法屡屡碰壁之处，系统论的视野或许能为我们指明新的方向。VIN范式的真正价值，不仅在于它目前已经揭示的真理，更在于它为我们敞开的那些尚待探索的可能性。

参考文献

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• Fang Y, et al. The vascular-immune-neural network: a new pathophysiological paradigm and the dawn of cytoprotection in stroke[J]. EBioMedicine, 2025.
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