核糖体生物发生是一个多步骤生物学过程，始于核仁内部，最终在细胞质中完成，是决定细胞蛋白质合成速率的关键生物反应。常州市武进人民医院中心实验室严永敏教授团队在本刊发表题为“Ribosome biogenesis: A central player in liver diseases”的综述，深入剖析了核糖体生物发生与肝病的密切关联，为肝病的机制研究和治疗策略提供了新的视角。

核糖体由核糖体 RNA 和核糖体蛋白 （RP） 组成，其生物发生过程涉及核糖体的产生，它包括三个主要阶段：核糖体 DNA （rDNA） 转录为前体核糖体 RNA （pre-rRNA）、从 pre-rRNA 到成熟核糖体RNA （rRNA）的转录后加工以及核糖体组装。核糖体生物发生在细胞增殖、分化、凋亡和转化中发挥关键作用。肝脏是物质和能量代谢的重要枢纽，对于维持肝功能至关重要。核糖体生物发生过程见图1。

图1 核糖体生物发生示意图（原文中Figure 1）

在肝脏中，核糖体生物发生是一个复杂的过程，涉及从 rRNA 合成到核糖体组装的多个步骤。这些步骤中的任何错误都可能导致肝细胞恶性转化和异常细胞表型。核糖体生物发生减少可导致低增殖表型，例如细胞周期停滞、衰老或细胞凋亡。另一方面，核糖体生物发生增加促进肝脏再生，但过度增加会导致肝癌发生。肝脏中核糖体蛋白、核糖体 RNA 加工和核糖体组装因子的突变可导致肝病。丙型肝炎病毒 （HCV） 可引起急性或慢性感染和肝病，可发展为肝硬化、癌症和死亡。HCV 需要依靠人类核糖体来完成复制。靶向 HCV 感染肝脏后与核糖体结合的位点可能会阻止 HCV 在肝脏中复制，从而抑制 HCV。非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 是一类代谢性综合性疾病。果糖驱动的脂肪从头合成涉及RS6K蛋白 驱动的肝蛋白合成增强，这是 NAFLD 中肝脂肪变性的主要因素。RS6K驱动核糖体蛋白翻译增强，促进脂肪生成，诱导NAFLD的发生。核糖体生物发生水平升高可激活肝星状细胞，从而加重纤维化。降低核糖体生物发生水平可抑制 肝星状细胞 活化有效阻断肝纤维化的进展。核糖体蛋白突变促进核糖体生物发生并促进肝硬化进展。例如，已发现负责合成 18S rRNA 的核糖体组装因子的突变会导致北美印第安儿童患胆汁性肝硬化。抑制核糖体生物发生有望成为肝硬化的治疗靶点。

急性肝损伤后核糖体暂时增加以修复受损的肝脏并促进肝脏再生。当肝脏核糖体过度异常增加时，会逐渐恶化。核糖体生物发生失调引起的核仁大小和数量的异常增加已成为大多数癌症的标志。核糖体生物发生导致核仁组织区扩大，使用核仁银染色标记核仁正在成为癌细胞的诊断标志物。核仁起着双重作用，既是癌症信号转导的靶标，也是对细胞生长和功能至关重要的通路的上游调节因子。肝癌细胞的核仁数量显著高于正常肝脏和肝硬化。

肿瘤细胞比正常细胞产生更多的核糖体，异常核糖体生物发生越来越被认为是各种肿瘤如肝癌的可行治疗靶点。核糖体生物发生的药理学抑制触发核仁应激反应。不同抗肝癌药物对rRNA 转录和加工产生不同的影响。例如，顺铂、阿霉素、依维莫司和奥沙利铂通过抑制 核糖体聚合酶I抑制 rDNA 转录成 rRNA。5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶，与 47S rRNA 结合，并抑制 rRNA 的后处理。喜树碱抑制 rRNA 的早期加工。药物方向可以设计用于参与核糖体生物发生或其他步骤（如组装）的蛋白质和 rRNA 合成。这项研究有可能发现肝病的新治疗策略。不同抗肝癌药物对rRNA 转录和加工的影响见图2。

图2 不同抗肝癌药物对rRNA 转录和加工的影响 （原文中Figure 9）

综上，该文章探讨了核糖体生物发生，包括rRNA、RPs和核糖体生物发生因子，对肝脏再生、HCV、NAFLD、肝纤维化、肝硬化、肝癌的影响，并阐述了靶向核糖体生物发生在肝病治疗中的前景。为阐明核糖体生物发生在肝病发生发展中的作用和机制提供了新思路，并为开发靶向核糖体生物发生治疗肝病的药物提供了理论依据。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225000017

引用这篇文章：

Luo W, Zhou J, Yan Y, et al. Ribosome biogenesis: A central player in liver diseases. Genes Dis. 2025;12(5):101512.

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