滤泡性淋巴瘤（FL）约占非霍奇金淋巴瘤的三分之一，是一种具有显著临床、表型和遗传异质性的疾病，其标志性遗传特征之一为t(14;18)易位，但仅依靠这一标志物不足以全面评估FL的异质性。

瑞典卡罗琳斯卡医学院潘嫱院士团队、天津肿瘤医院张会来教授团队、中山大学肿瘤防治中心李志铭教授团队和华大基因开展合作，对中国131例FL患者的肿瘤样本进行全基因组测序（WGS）和转录组测序，发现了三种具有临床意义的分子亚型，这些亚型具有不同的突变模式与过程、转录组特征、细胞起源特征和临床结局。研究近日发表于Cell的子刊Cell Reports Medicine。

研究亮点

• 全基因组测序定义了滤泡性淋巴瘤的三种遗传亚型。

•  这些亚型展现出独特的突变模式和转录组特征，以及不同的肿瘤微环境。

• 不同亚型与特定的细胞起源特征和患者预后相关联。

研究方法&结果

研究方法：作者对131例中国FL患者的肿瘤样本进行全基因组测序（WGS），并结合转录组学数据进行分析。通过非负矩阵分解（NMF）共识聚类方法，鉴定了三种具有不同遗传和临床特征的FL亚型。研究还在一组独立的西方FL队列（n=227）中验证了这些亚型。

三种遗传亚型的特征：

• C1亚型：普遍的 BCL6 变异(>55%)，多种通路突变同时失调，缺乏 BCL2结构变异及染色质修饰酶相关基因改变，与ABC-DLBCL相似的转录组表型，预后良好；

• C2亚型：遗传特征符合经典 FL 模式，高频 BCL2–IGH 易位（>82%）和影响染色质修饰酶的突变（如 KMT2D、CREBBP 及 EZH2）为显著标志，与GCB-DLBCL相似的转录组表型，预后中等。

• C3亚型：缺乏BCL6 和 BCL2 结构变异，具有显著更多的 CNV 驱动事件，还携带 TP53、POU2F2、IDH2 和 EP300 等基因突变，与ABC-DLBCL相似的转录组表型，预后最差。

   

突变特征与临床关联：

• C1和C2亚型的突变主要由AID和POLH活性驱动，而C3亚型主要由AID驱动。

• C3亚型与早期疾病进展（POD24）和高肿瘤分级显著相关。

肿瘤微环境：肿瘤的遗传亚型与其肿瘤微环境（TME）之间存在显著相关性。具体而言，与预后不良相关的 C3 型滤泡性淋巴瘤（FL）肿瘤呈现出较少炎性浸润的微环境；而与临床结局较佳相关的 C1 型 FL 则表现出炎性特征明显、且更可能对治疗产生响应的微环境。

潜在治疗靶点：

• C1和C3亚型可能对PI3K抑制剂、BTK抑制剂或免疫检查点阻断疗法敏感。

• C2亚型可能受益于BCL2抑制剂和EZH2抑制剂。

总结

该研究整合了由单核苷酸变异（SNV）、拷贝数变异（CNV）及结构变异（SV）等多种类型基因组改变所驱动的遗传因子，鉴定出了三种具有临床相关性的全新 FL 遗传亚型。三种亚型在突变谱、致突变模式、转录组特征、肿瘤微环境（TME）以及临床表现和患者结局方面均表现出显著差异。

每种遗传亚型可能对应不同的细胞起源：C1 型亚型源自活化 B 细胞（ABCs），C2 型亚型源自胚中心 B 细胞（GC B cells），而 C3 型亚型则源自滤泡外 B 细胞（extrafollicular B cells）。本研究不仅揭示了 FL 遗传学的高度复杂性，也为基于分子特征的精准治疗策略开发提供了重要依据。

参考文献

Ren et al., Whole-genome sequencing reveals three follicular lymphoma subtypes with distinct cell of origin and patient outcomes, Cell Reports Medicine (2025), https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102278

Tags： 通过全基因组测序揭示滤泡淋巴瘤三种亚型，具有不同的起源细胞和患者结局