橙剂是一种含有致癌性二噁英（TCDD）污染的有毒除草剂，曾在越南战争期间被大规模使用。研究表明，服役期间暴露于橙剂的退伍军人淋巴系统恶性肿瘤风险显著升高。非霍奇金淋巴瘤（ NHLs）是美国退伍军人中最常见的血液系统恶性肿瘤类型之一。尽管流行病学证据支持橙剂暴露与淋巴瘤风险的相关性，但具体病理亚型的风险水平以及遗传因素与环境暴露之间可能的交互作用尚未明确。 此外，近年来的全基因组关联研究（GWAS）揭示了淋巴系统恶性肿瘤存在复杂的遗传易感性，多个位点涉及免疫调控、细胞凋亡和癌基因表达调控等通路。多基因风险评分作为将多个风险位点累积效应整合的指标，已被应用于多种肿瘤风险预测，但其与环境暴露因素的联合效应研究有限。

本研究基于美国退伍军人事务部（VA）百万退伍军人计划（MVP）大规模队列，首次系统评估了橙剂（AO）暴露、多基因风险评分（PRS）与淋巴系统恶性肿瘤发病风险之间的关系。研究涵盖255,155名非西班牙裔白人退伍军人，包含2640例淋巴系统恶性肿瘤患者，重点分析了慢性淋巴细胞白血病（CLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）及多发性骨髓瘤（MM）五个亚型。结果显示，橙剂暴露和多基因风险评分均独立显著增加多种淋巴系统恶性肿瘤的发病风险，且两者之间未见统计学显著交互作用，提示两者可能通过不同机制促进淋巴瘤发病。

研究人员采用病例对照设计，选取了MVP数据库中1965年至2024年间有基因型数据、橙剂暴露信息及淋巴系统恶性肿瘤诊断记录的非西班牙裔白人退伍军人。淋巴瘤病例依据国际肿瘤分类（ICD-O-3）标准，从VA癌症登记处获得。橙剂暴露由自我报告问卷获取。多基因风险评分基于先前公开的GWAS研究中识别的单核苷酸变异（SNV）进行加权计算，标准化后用于统计分析。 统计分析采用多变量逻辑回归模型，分别评估橙剂暴露和PRS对各淋巴瘤亚型发病风险的影响，并调整年龄、性别及遗传主成分等混杂因素。模型还探讨了PRS与橙剂暴露的交互作用。敏感性分析分别限制男性受试者和新发病例，检验结果的稳健性。

结果显示，共纳入255,155名非西班牙裔白人退伍军人，包含2640例淋巴系统恶性肿瘤病例。橙剂暴露组中，CLL、FL及MM的发病风险显著升高，分别为CLL（OR=1.61，95%CI 1.40-1.84）、FL（OR=1.71，95%CI 1.39-2.11）、MM（OR=1.58，95%CI 1.35-1.86）。

图：淋巴恶性肿瘤亚型的多基因风险评分（PRSs）与对照组的比较

多基因风险评分同样显著关联所有淋巴瘤亚型，CLL的OR最高（1.81，95%CI 1.70-1.93）。分析未发现PRS与橙剂暴露之间的统计学显著交互作用，提示两因素对淋巴系统恶性肿瘤风险的贡献相互独立。 在非裔美国人群的多发性骨髓瘤亚组分析中，橙剂暴露和多基因风险评分的风险关联与非西班牙裔白人一致，进一步验证了结果的跨种族适用性。敏感性分析也支持主分析结果的稳定性。

综上，本研究是迄今为止样本量最大、基因型和环境暴露数据最完整的橙剂暴露与淋巴系统恶性肿瘤风险研究，首次系统量化了橙剂暴露对各亚型淋巴瘤风险的影响，并结合多基因风险评分探讨遗传-环境因素的关系。研究结果支持橙剂（含致癌二噁英）作为环境致癌物，与淋巴瘤发生密切相关，且其机制可能与遗传易感性不同，二者对发病风险的影响呈加法效应。该发现对退伍军人健康管理及淋巴瘤风险评估具有重要意义。 目前尚未明确为何未观察到遗传风险与橙剂暴露的交互作用，可能与样本统计能力、暴露评估的粗略性（自我报告）及遗传风险评分限于欧洲祖先数据有关。未来研究需结合更精确的暴露剂量信息及多族群遗传数据，进一步解析两者作用机制。

原始出处

Teng X, Wan JY, Gupta P, Li W, Cozen W, Ma H. Polygenic Risk, Agent Orange Exposure, and Lymphoid Neoplasms in the Veterans Affairs Million Veteran Program. JAMA Netw Open. 2025 Aug 1;8(8):e2526787. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.26787. PMID: 40802183; PMCID: PMC12351410.

Tags： JAMA Network Open：多基因风险、橙剂暴露与淋巴系统恶性肿瘤的关联