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背景介绍

急性肾损伤（AKI）以肾功能快速下降为特征，已成为住院患者死亡和不良预后的主要原因。由于AKI早期严重损害肾小管的抗氧化能力，将抗氧化剂特异性递送至肾小管是中和过量活性氧（ROS）、修复线粒体功能的关键治疗策略。纳米颗粒在肿瘤学中的成功启发了其作为纳米载体递送药物至肾脏的应用，然而由于肾脏独特的滤过结构，纳米颗粒靶向肾脏的策略与靶向肿瘤存在本质差异。健康状态下肾小球滤过阈值（KFT）约为6 nm，仅允许小于该尺寸的刚性纳米颗粒穿过滤过屏障进入肾小管。然而，AKI可破坏肾脏结构和生理屏障，KFT可能发生改变，但这一关键问题尚未被系统研究。

研究思路

针对上述挑战，华南理工大学杜步捷研究员与蒋兴亚教授联合团队利用尺寸范围为4-60 nm的聚乙二醇化金纳米颗粒（AuNPs）作为模型，系统研究了AKI条件下纳米颗粒尺寸对肾脏靶向效率的影响。研究发现，在横纹肌溶解诱导的AKI条件下，KFT从健康状态下的~6 nm扩大至~10-40 nm，使得11 nm AuNPs在AKI条件下的肾脏通透性显著增强。将天然抗氧化剂姜黄素负载于5、16和60 nm AuNPs后发现，5和16 nm AuNPs均能有效递送药物至肾小管，在AKI治疗中疗效相当且显著优于60 nm组，进一步验证了AKI下KFT的扩大。在缺血再灌注损伤模型中，5 nm AuNPs在预防AKI方面展现出潜在优势。相关内容以 Size Effect of Nanoparticles on Targeting Injured Kidneys for Enhanced Intervention in Acute Kidney Injury 发表在 ACS Nano！

图片解析

图1. 不同尺寸金纳米颗粒的合成与表征： 展示了4种PEG化AuNPs（5-Au、11-Au、41-Au、52-Au）的PEG分子量、核心直径、水动力学直径（HD）和Zeta电位；(d) TEM图像显示球形形貌；(e) 核心直径分别为2.60、5.20、14.12和20.09 nm；(f) UV-vis显示11/41/52-Au的SPR峰分别为514/522/527 nm；(g) HD分别为4.62、10.81、41.47和51.55 nm。

图2. AKI条件下KFT的扩大与尺寸依赖性肾脏靶向： (a-b) H&E染色显示AKI组肾小管损伤和管型形成，损伤指数显著升高；(c) AKI组GFR显著降低；(d) EM显示肾小球超微结构在AKI下无明显严重破坏；(e-h) 24 h肾脏Au积累显示AKI下5-Au和11-Au肾脏蓄积显著增加（分别为健康组的5.5和4倍）；(i-l) 5-Au在AKI下肾清除减少而肾蓄积增加，11-Au在AKI下肾通透性增强；(m) >40 nm AuNPs在AKI下仍无法进入肾小管；(n) 机制示意：KFT从~6 nm扩大至~10-40 nm。

图3. 尺寸依赖性AKI治疗效果： 将姜黄素负载于5、16、60 nm AuNPs，体外实验显示三种Cur@Au抗氧化活性相当且优于游离姜黄素；(b-c) 在横纹肌溶解AKI模型中，5-和16-Cur@Au在降低BUN和sCr方面疗效相当且显著优于60-Cur@Au；(d-e) H&E染色和肾小管损伤指数显示5-和16-Cur@Au肾修复效果相当且优于60-Cur@Au；(f-g) 5-和16-Cur@Au清除肾ROS能力相当且优于60-Cur@Au；(i-j) Cy7标记实验证实5-和16-nm AuNPs递送药物至肾小管的效率显著高于60 nm组。

图4. AKI预防中的尺寸依赖性效果： 在缺血再灌注损伤（IRI）模型中，5-、16-和60-Cur@Au均能抑制KIM-1表达升高，但尺寸依赖性明显（5 nm最佳、16 nm次之、60 nm最差）；(c-d) H&E染色和肾小管损伤评分显示较小尺寸Cur@Au提供更好的肾保护；(e) 5 nm组GFR保存最完整（197.26 μL/min），优于16 nm（180.26）和60 nm（138.11）；(f) AKI缓解系数随纳米颗粒尺寸增大而降低。

图5. 主要结论总结： 健康肾脏KFT约6 nm，有效限制>6 nm纳米颗粒进入肾小管；AKI发生时肾小管损伤使KFT扩大至~10-40 nm，使得~16 nm AuNPs在AKI下比健康状态更具肾脏通透性，5和16 nm AuNPs在治疗AKI中疗效相当。由于AKI下KFT扩大，纳米药物治疗AKI的有效尺寸范围相应拓宽，这解释了为何6-100 nm范围的纳米颗粒在AKI治疗领域最为常用。

结论

本研究系统揭示了纳米颗粒尺寸在AKI条件下对肾脏靶向效率的影响规律。AKI使KFT从健康状态下的~6 nm扩大至~10-40 nm，使得原本无法通过肾小球滤过屏障的11 nm AuNPs在AKI下能够有效进入肾小管。装载姜黄素后，5和16 nm AuNPs在AKI治疗中疗效相当且显著优于60 nm组。在AKI预防方面，由于涉及健康肾脏的滤过过程，5 nm AuNPs展现出潜在优势。该工作为AKI纳米药物的尺寸工程设计提供了关键见解，加深了对AKI肾脏病理生理的纳米尺度理解。

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