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自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其形成与拷贝数变异（CNVs）等遗传因素以及母体感染等免疫学因素有关。妊娠期感染诱发的母体免疫反应中，辅助性T细胞17（Th17）分泌的白细胞介素-17A（IL-17A）与神经发育障碍密切相关。IL-17A虽主要由Th17细胞产生，但γδ T细胞和固有淋巴细胞（ILCs）也可分泌该因子。

2026年6月19日九州大学Minako Ito团队在Science Immunology杂志发表文章揭示自闭症基因模型小鼠依赖CXCL16-CXCR6信号促进Vγ6 + γδ T细胞浸润到大脑，引起社交障碍。

01 15q dup小鼠依赖CXCL16-CXCR6信号促进γδT细胞浸润

研究人员对2、3、4周龄发育期15q dup 小鼠（自闭症模型小鼠）小脑进行单细胞测序，结果发现T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）以及自然杀伤T细胞（NKT细胞）数量显著增多。进一步实验发现15q dup小鼠在发育期出现γδ T细胞（一类独特的T淋巴细胞亚群）数量的显著升高，且该增加趋势在成年期依然存在，但CD4阳性T细胞和CD8阳性T细胞并不出现类似变化。

15q dup小鼠大脑γδT细胞数量的升高，既可能由局部增殖所致，亦可能源于循环系统中的细胞向脑内迁移浸润。然而，流式细胞实验发现15q dup小鼠大脑γδT细胞中Ki67阳性细胞比例与野生型小鼠无显著差异，即不存在γδT细胞局部增殖。 已有研究表明CXCL16-CXCR6信号参与阿尔茨海默病中 T细胞向大脑的浸润过程。流式细胞实验发现15q dup小鼠大脑CXCR6阳性γδT细胞数量显著增多。

分子实验表明3周龄15q dup小鼠大脑CXCL16在小胶质细胞表达显著增加。此外，腹腔注射抗CXCR6抗体可显著阻断3周龄15q dup小鼠大脑γδT细胞数量的增多。上述结果表明15q dup小鼠依赖CXCL16-CXCR6信号促进γδT细胞浸润。

图1、15q dup小鼠依赖CXCL16-CXCR6信号促进γδT细胞浸润

02 15q dup小鼠大脑γδ T细胞分泌IL-17A

γδT细胞自胚胎发育阶段起在胸腺中分化，随后分布于肠道、肺脏、肝脏及脾脏等多种组织中。研究人员对15q dup 小鼠大脑 γδ T细胞金星聚类分析，发现其表型与胸腺及血液中的T细胞相似，但与结肠、肺及硬脑膜中的T细胞存在差异。

根据γδT细胞在发育过程中TCR基因重排时所选择的Vγ链的不同，从结构上可分为Vγ1-Vγ7，七个亚群。在15q dup小鼠大脑中，增多的γδ T细胞主要为Vγ6亚群，且IL-17A⁺γδ T细胞数量也显著上升。免疫荧光实验也发现15q dup小鼠海马组织IL-17A⁺γδ T细胞数量增多。IL-17A中和抗体可显著改善15q dup小鼠的社交障碍。

图2、15q dup小鼠海马分泌IL-17A的γδ T细胞数量增多

03 Vγ6 ⁺ γδ T细胞调控15q dup小鼠的社交障碍

以往研究表明抗TCR- Vγ6 抗体通过内化 Vγ6 ⁺ γδ T细胞的TCR分子抑制IL-17A的产生。15q dup小鼠与Vγ6/Vγ4双敲除小鼠杂交后可显著改善社交障碍。旷场行为显示15q dup小鼠表现出焦虑样行为。3周龄15q dup小鼠接受腹腔注射TCR- Vγ6 中和抗体后也可显著改善社交障碍，也能改善焦虑样行为。这些结果表明Vγ6 ⁺ γδ T细胞调控15q dup小鼠的社交障碍。

图3、Vγ6 ⁺ γδ T细胞调控15q dup小鼠的社交障碍

总结

本文发现在自闭症基因模型小鼠（15q dup小鼠）大脑CXCL16表达增加，并通过CXCR6促进Vγ6 + γδ T细胞浸润到大脑，引起社交障碍。

参考文献

Takayama et al., Sci. Immunol. 11, eadz8466 (2026)，

CXCL16-mediated recruitment of γδ T cells to the brain reduces sociability in mice

文章中图片均来自于原文

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