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急性髓系白血病（AML）是一种遗传和表型高度异质性的血液恶性肿瘤，5年生存率仅约30%，复发率高。尽管已有基于细胞遗传学和突变的分类系统（如ELN、WHO），但单一分类无法完全捕捉AML的临床异质性。目前缺乏能够整合基因组、蛋白质组、翻译后修饰（PTM）、代谢组和脂质组学的统一多组学分类框架，且遗传驱动因素如何影响蛋白质翻译后修饰和代谢状态尚不清楚。

学者通过13种组学模态分析173例初治AML患者，旨在构建多组学图谱，识别分子亚型、基因型-表型关联、生物标志物和病理机制，为精准治疗提供依据。

研究方法

样本：173 例初治 AML 患者（中位年龄60岁，范围18-87岁），涵盖主要WHO亚型

组学数据：基因组学、甲基化组、转录组、蛋白质组、磷酸化组、乙酰化组、糖基化组、代谢组、脂质组（共13种模态）

分析方法：

相似性网络融合进行蛋白质组学分型（AML-8）

独立成分分析分析代谢组数据

MOFA 多组学因子分析

FunMap 构建共功能网络

XGBoost 分类器预测亚型

CRISPR 依赖性和药物响应数据整合识别治疗靶点

研究结果

蛋白质组学分型：AML-8 亚型

通过整合转录组学和蛋白质组学数据，识别出8个蛋白中心亚型：

关键分子发现

（1）MYC与mTOR的拮抗作用

原始型AML：高MYC活性，低mTOR信号，依赖氧化磷酸化（OXPHOS）

已分化型AML：高mTOR信号，低MYC活性，糖酵解增强

这种拮抗作用在蛋白质和RNA水平均得到验证，并在多个独立队列中重现

（2）代谢重编程

原始型AML：ATP和糖磷酸盐水平升高，线粒体蛋白和线粒体DNA增多，OXPHOS增强

已分化型AML：糖酵解增强，糖磷酸盐和ATP降低

GMP样AML（C8）：氨基酸和二肽积累，蛋白降解增强（半胰蛋白酶肽升高），eIF4F翻译起始复合物下调

（3）脂质组重塑

原始型AML：磷脂酰丝氨酸（PS）耗竭，磷脂酰胆碱（PC-1，含多不饱和脂肪酸）积累，翻转酶（flippase）减少→抗凋亡

已分化型AML：PS增加，翻转酶活性增强→促凋亡、焦亡标志物CASP1/CASP4升高

GMP样AML：己糖神经酰胺（HexCer）积累，鞘磷脂（SM）减少

（4）蛋白乙酰化异常

C4（CEBPA突变）：线粒体蛋白显著高乙酰化，由乙酰辅酶A积累驱动的非酶促过程；脂肪酸β-氧化和TCA循环相关蛋白上调

C8（GMP样）：全局低乙酰化，涉及HDAC和HAT的PTM调控异常；EP300 K1794位点去乙酰化影响其HAT活性

生物标志物与治疗靶点

（1）MAP1A：原始型AML的通用标志物

在原始型NPM1突变和MDS相关AML中均高表达

与venetoclax敏感性呈强负相关（R=-0.55，P=2×10⁻⁴），在4个独立队列中验证

可区分白血病干细胞与正常造血干细胞

（2）MTA1：panobinostat耐药机制

通过FunMap网络分析发现MTA1与HDAC1/2形成功能模块（C38团）

MTA1表达与panobinostat耐药性最强相关（R=0.48，P=1.8×10⁻⁷）

实验验证：CRISPR-Cas9敲除MTA1恢复MOLM-14和MONO-MAC-6细胞对panobinostat的敏感性；MTA1过表达诱导耐药

（3）其他治疗靶点

mTOR抑制剂：C1和C8亚型对rapamycin更敏感

ATP1B3：C1和C8的潜在膜蛋白靶点

BCL-2：原始型AML（C2、C7）中过表达，维奈克拉靶点；成熟型AML（C1、C6）耐药，伴随 FGR、HCK、LYN 等 Src 激酶高表达

FGR/Src家族激酶：与单核细胞分化相关，达沙替尼+维奈克拉联合治疗在已分化AML中效果更佳

总结

AML-8 分型整合了基因型与细胞分化状态，优于现有分类系统

MYC 与 mTOR 的拮抗作用是 AML 代谢重编程的核心驱动

乙酰化修饰异常在特定亚型中具有治疗潜力

FunMap 网络分析有效识别耐药机制与新型靶点

MAP1A 可作为原始型AML的通用蛋白标志物，提示维奈克拉敏感性

参考文献

Nat Cancer . 2026 Jun 12. doi: 10.1038/s43018-026-01175-6.

 

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