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摘要

背景

虽然电针(electroacupuncture，EA)能够缓解膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)的疼痛，但来自大型试验的高质量证据仍然有限，且其是否可能影响结构进展尚不清楚。本研究探讨 EA 是否能在症状缓解之外带来结构方面的获益。

方法

本研究为一项在上海 6 家医院开展的多中心、随机、平行分组、假针刺（sham acupuncture，SA）对照试验。符合条件的受试者按 1:1 分配至 EA 组或 SA 组，每周治疗 3 次，连续 6 周，并随访至 30 周。患者入组时间为 2021 年 11 月 30 日至 2024 年 4 月 26 日，最终随访于 2024 年 11 月 22 日完成。主要结局为第 6 周西安大略麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）总分（0-240 分）较基线的变化。最小临床重要改善（MCII）预先定义为 WOMAC 总分较基线相对改善 ≥12%。关键次要结局包括 WOMAC 疼痛、僵硬和功能分量表，视觉模拟量表（VAS）、Lequesne 指数、Lysholm 评分以及 6 分钟步行试验（6MWT）。探索性结局包括基于人工智能（AI）的膝关节磁共振成像（MRI）测量指标，用于评价软骨形态和滑膜炎症。本试验已在中国临床试验注册中心前瞻性注册（ChiCTR2000036292）。

结果

在 686 名接受评估的患者中，480 名被随机分组（EA：n=240；SA：n=240）。第 6 周时，EA 组 WOMAC 总分下降幅度显著大于 SA 组（校正后平均变化 65.35 vs 24.76，均值差 [MD]：40.56，95% CI 36.35-44.77；P<0.001；Cohen’s d=1.21），超过预设 MCII 阈值。所有关键次要症状结局均观察到一致获益，包括 WOMAC 疼痛（MD：11.98，P<0.001）、WOMAC 僵硬（MD：3.12，P<0.001）、WOMAC 功能（MD：25.47，P<0.001）、VAS（MD：2.04，P<0.001）、Lysholm 评分（MD：-7.36，P<0.001）、Lequesne 指数（MD：1.23，P<0.001）和 6MWT（MD：-41.95，P<0.001）。第 6 周探索性 MRI 分析显示，EA 与滑膜炎症减轻以及若干分区软骨丢失较少相关，效应量范围从极小到中等（Cohen’s d 范围 -0.03 至 0.64），未发生严重不良事件。

解释

在 KOA 患者中，6 周 EA 治疗可带来显著且持久的症状缓解，具有临床意义。探索性 MRI 结果提示 EA 可能具有抗炎和软骨保护作用，但这些结构信号仍需在专门针对影像学终点设计并具有足够效能的试验中确认。

经费

本研究受国家自然科学基金（重点项目，编号 82530121；面上项目，编号 82474534）、上海市卫生健康委员会（卫生青年人才项目，编号 2022YQ025）、上海市科学技术委员会（医学创新研究专项，编号 25Y12800800 和 23Y31920100）、上海东方英才计划（领军人才项目）、中医药创新团队及人才支持计划-国家中医药多学科交叉创新团队项目（ZYYCXTD-D-202401）以及上海市级医院临床技能与临床创新能力促进三年行动计划（编号 SHDC2020CR1010A）资助。

关键词：针刺；膝骨关节炎；关节软骨；磁共振成像；人工智能；随机对照试验。

本研究之前的证据

膝骨关节炎（KOA）是一种慢性关节疾病，以关节软骨退变和滑膜炎症为特征，显著损害患者生活质量。迄今为止，尚无获批的疾病修饰药物，治疗主要集中于症状缓解。电针（EA）将传统针刺进针与低强度电刺激相结合，多项研究显示其可有效缓解 KOA 相关疼痛并改善关节功能。研究者检索了 PubMed 中 2000 年 1 月 1 日至 2025 年 9 月 1 日发表的英文文献，检索词为："electroacupuncture" AND ("knee osteoarthritis" OR "knee OA") AND ("randomized controlled trial")。检索得到 37 条结果，其中 22 项为随机对照试验。然而，总体证据质量仍存在差异，仍需更大规模、更严谨的试验来确认疗效。EA 是否可能同时影响结构进展或局部炎症仍不清楚。

本研究的新增价值

 本项多中心、随机、假针对照试验在 480 名受试者的大样本队列中进一步确认了 EA 对 KOA 症状的获益。在主要终点（第 6 周），与假针刺相比，EA 显著改善疼痛和功能，WOMAC 总分效应量较大（Cohen’s d=1.21），且获益持续至 30 周。关键次要症状结局（WOMAC 分量表、VAS、Lysholm 评分、Lequesne 指数、6 分钟步行试验）也一致支持 EA。此外，本研究提供了基于 AI 的定量膝 MRI 探索性、假设生成证据，提示 EA 可能与滑膜炎症减少以及若干分区软骨丢失较少相关。

所有可用证据的启示

 本研究通过进一步确认 EA 的持久症状获益，拓展了 EA 治疗 KOA 的证据基础。探索性 MRI 信号为潜在结构和炎症效应提出了新的假设，但仍需以结构结局为效能依据的长期随机对照试验加以证实。未来研究应优先整合影像生物标志物和患者报告结局，以全面评估治疗策略的多维疗效。

引言

膝骨关节炎（KOA）是一种系统性关节疾病，其特征为关节软骨、软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜及周围肌肉组织发生结构改变。疼痛是其主要症状，也是临床决策和医疗服务利用的重要驱动因素。其复杂发病机制涉及机械、炎症和代谢因素，最终导致滑膜关节的结构损伤和功能衰竭。目前尚无获批药物能够改变 KOA 的自然进展；主要治疗目标是缓解疼痛并防止结构恶化。

电针（EA）是一种将传统针刺进针与低强度电刺激相结合的治疗方式，被认为可通过调节外周和中枢痛觉通路，以及影响局部血流和炎症介质来缓解疼痛。随机试验提示其可减轻 KOA 疼痛并改善功能；然而，总体证据质量仍参差不齐，需要更大规模、更严格的试验确认其疗效。此外，EA 是否能同时影响 KOA 的其他重要方面，例如关节软骨退变以及髌下脂肪垫（IPFP）和滑膜炎症，仍不清楚。

关节软骨丢失是 KOA 结构进展的公认指标，目前尚无经证实能够减缓疾病进展的获批治疗方法。动物研究显示，EA 在 KOA 模型中对关节软骨具有保护作用。一项包含 35 项研究、247 只动物的 Meta 分析提示，针刺可能通过减轻软骨细胞细胞外基质降解来延缓软骨退变。然而，这些潜在结构获益是否适用于人类仍不明确。IPFP 与滑膜被视为一个结构复合体，是 KOA 炎症的重要来源。然而，EA 能否调节 IPFP 与滑膜内炎症尚未知。当前，基于人工智能（AI）的膝关节 MRI 自动分割和定量测量在评估关节软骨和 IPFP 方面已显示出重要价值；但这些技术尚未用于评价 EA 干预的潜在结构效应。

因此，本项大规模、多中心、随机、假针刺（SA）对照试验旨在进一步确认 EA 在缓解 KOA 疼痛和改善功能方面的疗效，并使用基于 AI 的膝 MRI 生成探索性证据，以评估 EA 是否可能与软骨和滑膜炎症变化相关。

方法

研究设计与受试者

本研究为一项多中心、随机、平行分组、假针刺对照试验，在中国上海 6 个临床研究中心开展，并已在中国临床试验注册中心前瞻性注册(ChiCTR2000036292;注册日期:2020年8月22日;网址:https://www.chictr.org.cn/hvshowproject.html?id=284774&v=1.6)。研究方案和统计分析计划见补充材料。受试者入组前，本研究经所有参与临床研究中心医学伦理委员会审查批准，并遵循《赫尔辛基宣言》实施。本试验按照 CONSORT 2025 随机对照试验报告指南报告。所有患者在参加研究前均签署书面知情同意书。

符合以下标准者可纳入：年龄 50-75 岁；依据 Osteoarthritis Research Society International（OARSI）2019 指南诊断为膝骨关节炎，并经影像学确认（Kellgren-Lawrence II-III 级）；Lysholm 肿胀评分提示存在任意程度膝关节肿胀；膝关节超声显示 IPFP 无回声区深度 >3 mm；过去 3 个月内未接受针刺治疗；筛选前 7 天膝痛至少 6 个月，VAS 评分 >4 且 ≤7；能够理解并签署知情同意。

排除标准包括：严重心、脑、肝、肾或肺功能障碍；有膝关节手术指征或既往接受膝关节手术；接受可能影响结局指标的 KOA 治疗（包括口服镇痛药、肌内注射、关节腔注射或软组织糖皮质激素注射）；精神障碍；凝血功能障碍、下肢感染、下肢血管畸形或血管功能障碍；阿片类、镇静催眠药或酒精滥用史；有骨盆手术指征或既往骨盆手术；妊娠或哺乳；入组前 1 个月内参加过其他临床试验。

受试者招募通过与全科医生、风湿免疫科医生和骨科医生合作，以及通过本地媒体和社交媒体发布广告进行。所有治疗和评估均免费提供，所有受试者在研究完成后获得交通补贴。

随机化与盲法

本试验采用分层区组随机化。分层因素为研究中心，固定区组大小为 4。符合条件的受试者按 1:1 比例随机分配至 EA 组或 SA 组。计划样本量为 480 例（每组 240 例）。随机分配序列由专业统计人员使用 SAS 软件（9.4 版）生成。随机化通过集中式在线交互式网络响应系统（IWRS）实施。确认符合条件后，中心研究者按入组顺序通过 IWRS 提交入组申请；系统随后自动分配唯一随机编号，并立即将受试者分配至 EA 或 SA 组。受试者接受与系统分配组别相对应的治疗干预。

受试者、结局评价者和统计人员均不知道组别分配。针灸医师未设盲，以便其履行针刺治疗职责；但针灸医师不参与疗效评价或数据分析。为保证设计完整性，两级盲法信息分别密封并保存在协调中心和统计单位，确保数据锁定和分析前任何人员均无法获取分组信息。

操作流程

上海 6 家参与医院的所有治疗均由至少具有 3 年临床经验的注册针灸医师实施；针灸医师在试验启动前接受标准化培训并通过能力评估（试验中心和施治者培训的详细信息见补充材料）。本试验使用的一次性无菌针、对照用钝头假针和 EA 设备均由常州达伊医疗器械有限公司生产。一次性无菌针规格为 0.25 mm × 40 mm，定制钝头针设计为一次性 0.25 mm × 25 mm。EA 设备为华佗牌 V 型。操作过程中，两组均使用定制无菌圆形海绵垫固定针具。海绵垫为双层结构，下层为带 3M 胶的海绵，用于将垫固定在皮肤表面；上层为白色圆形海绵，用于稳定插入的针具并防止脱落。

EA 组将一次性无菌针与 EA 设备联合使用。穴位选择基于临床实践和专家共识：血海（SP10）、梁丘（ST34）、犊鼻（ST35）、内膝眼（EX-LE4）、足三里（ST36）、阳陵泉（GB34）、三阴交（SP6）、悬钟（GB39）。进针深度 13-30 mm 后，进行提插、捻转等手法 3-5 次以获得“得气”感，即酸、麻、胀、重等复合感觉，在中医学中被视为有效针刺的标志。得气后启动 EA 设备，先给予 2 Hz 连续波 5 min，再给予 2 Hz 疏密波 20 min。

SA 组使用特制钝头针联合 EA 设备模拟针刺，选取与 EA 组相同穴位。模拟针刺使用不锋利、平头的针具，将其置于覆盖穴位的垫上，并轻压以产生针刺样感觉但不穿透皮肤。通过轻敲并旋转针柄 3-5 次模拟手法操作，以模仿得气感觉，但不发生实际进针或组织穿刺。模拟操作后，EA 设备采用与 EA 组相同参数启动（2 Hz 连续波 5 min，随后 2 Hz 疏密波 20 min）。

两组均每周治疗 3 次，持续 6 周。受试者被要求在试验期间避免接受任何其他膝痛治疗。对于难以忍受的疼痛，允许使用塞来昔布作为救援药物，并在每次随访时记录其使用情况。治疗方案和合并照护的详细信息见补充材料。

MRI 采集与 AI 分析

MRI 于基线和第 6 周进行，使用场强 ≥1.5 T 的扫描仪。方案包括矢状位 T1 加权序列以及脂肪抑制轴位、冠状位和矢状位序列。受试者仰卧，将目标膝关节固定于专用线圈中。采集后，图像重建为多平面视图，并由肌骨放射科医师阅片。

结构性病变采用改良 MRI 骨关节炎膝评分（MOAKS）分级。软骨损伤（15 个亚区）、骨髓病变（15 个亚区）、骨赘（12 个部位）、半月板损伤以及关节积液/滑膜炎均按 0-3 分评分。基线和第 6 周扫描由 3 名盲法放射科医师成对评阅；第 4 名放射科医师评估 20% 的扫描图像。评阅者间一致性为较高至近乎完全（>0.61-1.00）。

深度学习分割采用混合 Swin-Transformer 与 Res2Net 架构（STRR-Net）。该模型基于矢状位 T2 加权 MRI 图像进行训练，并对 9 种膝关节结构进行了标注。DICOM 图像转换为 224×224 数组，经归一化后分为训练集（80%）、验证集（10%）和测试集（10%）。通过随机翻转、缩放、裁剪和 RandAugment 进行数据增强，得到 5595 张图像。STRR-Net 在所有组织上的平均 Dice 分数为 81.7%，优于 U-Net 和 DeepLabV3+。骨组织 Dice 分数超过 93%，IPFP 超过 86%，软骨为 64%-69%。分割图像用于推导定量生物标志物：软骨厚度/体积、积液面积/体积，以及归一化至皮下脂肪的脂肪垫信号/纹理特征。影像、评分、模型实现和生物标志物推导的完整细节见补充材料。

评估与结局

根据国际风湿病学-骨关节炎研究协会对临床试验结局指标的建议，本研究评估疼痛、躯体功能和总体评价等结局。主要结局为第 6 周 EA 与 SA 之间 WOMAC 总分（0-240 分）较基线变化的组间差异（即第 6 周治疗对比）。为便于临床解释，最小临床重要改善（MCII）预先定义为 WOMAC 总分较基线改善 12%。本文报告的关键次要结局包括 WOMAC 疼痛、僵硬和功能分量表，VAS（0-10 cm）、Lequesne 指数（0-24）、Lysholm 评分（0-100）以及 6MWT。探索性结局包括基于 AI 的膝 MRI 测量指标（评价软骨形态、IPFP 信号强度和积液-滑膜炎深度）。这些评估在基线和第 3、6、14、22、30 周进行；MRI 仅在基线和第 6 周进行。

除上述报告结局外，试验注册中还预先设定了更广泛的次要结局，以提供全面的机制和功能信息。这些指标包括步态分析、等速肌力测试、膝关节和腹股沟区超声、多组学分析（包括外周血代谢组学和蛋白质组学）、SF-36 健康调查、膝关节 X 线和 CT、骨密度检测以及滑液炎症细胞因子分析。研究最初也计划进行近红外吲哚菁绿（NIR-ICG）成像，但未实施。然而，如结果部分“关于额外预设结局的说明”所述，操作挑战导致这些测量（除未实施的 NIR-ICG 外）数据收集不完整，因此未在本主要报告中分析。

第 6 周进行盲法评估，要求所有患者猜测自己接受了哪种治疗。所有不良事件（AEs）定义为受试者发生的任何不利医学事件，无论是否与治疗存在因果关系。每次访视时通过自发报告和开放式提问收集 AEs。严重程度分为轻度、中度或重度，因果关系由施治针灸医师评估与治疗相关或无关。

统计分析

样本量估计针对预设主要终点（第 6 周）的统计优效性检验，采用两样本 t 检验。在单侧显著性水平 α=0.025、90% 把握度（β=0.1）下，研究者假设第 6 周 WOMAC 总分均值组间差异为 9，两组共同标准差为 25（基于初步 RCT 数据）。计算显示，最低可分析样本量为 328 例（每组 164 例）。为确保：（a）在预期 20% 脱落率下保持稳健把握度；（b）在 6 个竞争入组中心的运行韧性；（c）对参数不稳定性提供保守保护，研究共纳入 480 例（每组 240 例）。之所以采用基于 t 检验的方法，是因为用于重复测量计划所需的受试者内相关/方差-协方差结构信息有限；随后采用重复测量混合模型（MMRM）将主要治疗效应估计为第 6 周变化的组间差异。所有次要结局，包括 WOMAC 分量表和 MRI 衍生指标，均未进行效能设计，视为探索性。

统计分析使用 R 软件（4.4.3 版）进行。所有分析基于意向治疗（ITT）原则，纳入所有随机化受试者。对于 WOMAC 总分，采用线性 MMRM，将治疗、时间（重复因素）及其交互作用纳入固定效应，并校正基线值、临床中心（固定效应）、性别、年龄、体重指数（BMI）和病程。MMRM 分析将重复测量嵌套于受试者内（以受试者为聚类单位），访视作为分类因素（基线以及第 3、6、14、22、30 周），从而通过治疗×访视交互作用允许随访中的非线性轨迹，并以非结构化方差-协方差矩阵建模受试者内跨访视相关性。时间指定为访视因子而非连续变量，以避免强加特定函数形式，并适应随访评估间隔不均。预设的第 6 周主要治疗效应估计为第 6 周较基线变化的治疗×访视对比。

次要患者报告结局（WOMAC 分量表、VAS、Lequesne 和 Lysholm 评分）以及支持性客观功能结局（6MWT）采用相同 MMRM 框架进行纵向分析，纳入所有计划访视（基线及第 3、6、14、22、30 周），时间作为分类因素。MRI 结局仅在基线和第 6 周评估。因此，MRI 终点作为探索性结局分析，比较 EA 与 SA 在基线至第 6 周变化上的组间差异，并校正基线 MRI 值和预设协变量，以校正后均值差及 95% 置信区间报告。为处理多个访视和结局的事后两两对比引起的多重性，每个访视的组间比较（以及报告的相应组内访视对比）采用 Bonferroni 校正的事后对比。结局分析报告校正后最小二乘均值和 95% 置信区间，包括主要终点第 6 周组间均值差；其他时间点作为描述性/次要呈现。

为补充校正均值差和 95% 置信区间，研究者还报告第 6 周 Cohen’s d 标准化效应量。Cohen’s d 计算为基线至第 6 周均值变化的组间差异除以合并基线（前测）标准差。效应量按常用阈值解释（约 0.2 为小、0.5 为中、0.8 为大），符号表示获益方向。为便于主要结局的临床解释，研究预先设定 WOMAC 总分 MCII，定义为第 6 周较基线相对改善 ≥12%。此外，研究者进行了响应者分析，比较两组达到该 MCII 阈值的受试者比例。

累积分布函数（CDF）数据以连续曲线呈现，横轴为 WOMAC 分数和其他次要结局较基线的数值变化，纵轴为达到至少该水平改善的患者累积百分比。每个研究访视分别绘制各组曲线。主要分析遵循 ITT 原则，采用基于似然的 MMRM，纳入所有可用重复结局测量；在随机缺失假设下不需要显式结局插补。为评估主要结果稳健性，进行了多项敏感性分析。第一，使用不含协变量的未校正 MMRM 评估基线治疗效应。第二，采用基于 SA 模式插补的模式混合模型（PMM）处理潜在缺失数据偏倚，假设缺失结局遵循 SA 组观察到的模式。第三，在随机缺失假设下使用 Rubin 多重插补（m=5）作为额外敏感性分析以处理不完整数据。这些分析旨在验证不同方法下结果的一致性，并减轻缺失数据或模型假设可能造成的混杂。

研究还进行了事后亚组分析，以评价不同患者群体中治疗效应的一致性。预定义亚组包括性别、年龄、BMI 和病程。研究绘制森林图，以可视化评估 EA 相较于 SA 的治疗效应在各亚组内是否一致。同时评估治疗分配与亚组类别之间是否存在统计学显著交互作用，以判断观察到的效应的稳健性和可推广性。采用 James 盲法指数（范围 0-1）评估盲法（0=无盲法；0.5=完全随机盲法；1=完全盲法）。二分类结局比较采用卡方检验。所有统计检验均为双侧，P<0.05 认为差异有统计学意义。

伦理声明

本研究经所有参与中心机构审查委员会批准。批准包括：上海中医药大学附属龙华医院（2021LCSY055）；上海市第七人民医院（2022-7th-HIRB-048）；上海市光华中西医结合医院（2020-K-83）；复旦大学附属华东医院（20230038）；上海交通大学医学院附属瑞金医院（2022269）。天山中医医院依托牵头中心（龙华医院）的批准。

结果

患者

患者入组时间为 2021 年 11 月 30 日至 2024 年 4 月 26 日，其间共有 686 名患者符合 KOA 诊断标准。排除 206 名患者后，480 名符合条件的患者入组，其中 240 名受试者随机分配至 EA 组，240 名分配至 SA 组。最终随访于 2024 年 11 月 22 日完成。AE 安全性监测贯穿治疗和随访阶段，从入组直至最后一名受试者完成最终访视。所有随机化受试者均有主要结局数据。对于次要结局，SA 组 3 名受试者治疗后失访，第 30 周评估完成率为 99.4%（477/480）（图 1；表 S1 和 S2）。所有受试者均按计划完成由受训针灸医师实施的治疗，无方案偏离。试验期间无受试者使用允许的救援药物（塞来昔布）。患者平均年龄为 57 岁，76.25% 为女性，整个队列 BMI 为 23.96 kg/m²。两组基线特征和临床特征总体可比（表 1）。BMI、VAS、Lequesne 指数和 6MWT 存在较小数值差异；但差异幅度较小，认为无临床意义。

图 1 试验流程：评估符合条件者 n=686；排除 n=206（拒绝参加 44 例、既往 30 天针刺 14 例、不符合诊断标准 38 例、改良 VAS <4 分 20 例、严重临床合并症 32 例、膝关节手术史 27 例、年龄不在 50-75 岁 30 例）。随机分组 n=480；对照组 n=240，接受 6 周假针刺治疗 240 例；治疗组 n=240，接受 6 周电针治疗 240 例。随访：对照组完成 30 周随访 237 例，失访 3 例（迁居外地 1 例、COVID-19 1 例、接受膝关节手术 1 例）；治疗组完成 30 周随访 240 例。分析：两组均纳入 ITT 分析，各 n=240。

主要结局

在预设第 6 周主要终点，EA 组相较于 SA 组在 WOMAC 总分方面显示出具有临床意义的改善。EA 组 WOMAC 总分较基线的校正平均变化为 65.35 分（95% CI，61.00-69.71），SA 组为 24.76 分（95% CI，20.41-29.12），校正后组间均值差为 40.56 分（95% CI，36.35-44.77；P<0.001）。这些第 6 周估计值为 MMRM 得出的预设第 6 周治疗对比，列于表 2。该结果对应较大的标准化效应（Cohen’s d=1.21）（表 2；图 2）。

WOMAC 总分组间差异早在第 3 周即已出现，并持续至 30 周随访，纵向轨迹见图 2。此外，主要 MMRM 得出的第 6 周主要效应估计，在 3 项预设敏感性分析中保持一致，这些分析处理了模型设定和缺失数据假设：（1）未校正 MMRM；（2）基于 SA 的模式混合模型，在非随机缺失假设下分析；（3）Rubin 多重插补（m=5），在随机缺失假设下分析（表 S3-S7）。

基于预设 MCII（较基线相对改善 ≥12%）的响应者分析进一步支持主要发现的临床相关性。第 6 周时，EA 组 240 名受试者中 223 名（92.9%）达到 MCII，而 SA 组 240 名中 163 名（67.9%）达到 MCII，绝对风险差为 25.0 个百分点（95% CI，18.3-31.7）。协变量校正分析显示，EA 与达到 MCII 的可能性显著增加相关（校正 RR 1.369，95% CI 1.247-1.502；P<0.001；表 S8），支持 EA 的临床相关性不仅限于基于均值变化的统计证据。

次要结局

 

关键次要结局

关键次要患者报告结局与主要分析一致，在第 6 周终点总体支持 EA 优于 SA。在 WOMAC 分量表中，EA 组疼痛、僵硬和躯体功能改善均大于 SA 组（表 2；图 2）。

对于 WOMAC 疼痛，EA 组校正平均下降 16.87 分（95% CI，15.81-17.93），SA 组下降 4.93 分（95% CI，3.87-5.99），组间均值差为 11.98 分（95% CI，10.95-13.02；P<0.001），效应量较大（Cohen’s d=1.73）。对于 WOMAC 僵硬，EA 组校正平均下降 6.12 分（95% CI，5.81-6.42），SA 组下降 3.00 分（95% CI，2.69-3.30），均值差为 3.12 分（95% CI，2.82-3.41；P<0.001；d=1.10）。对于 WOMAC 躯体功能，EA 组校正平均下降 42.37 分（95% CI，38.57-46.17），SA 组下降 16.84 分（95% CI，13.04-20.64），均值差为 25.47 分（95% CI，21.79-29.14；P<0.001；d=1.07）。WOMAC 疼痛和功能的组间差异自第 3 周起即出现（P<0.01），僵硬差异于第 6 周出现（P<0.05）。所有效应均持续至最后一次评估（表 2；图 2）。

其他主要症状结局显示类似模式。与 SA 相比，EA 在 VAS 疼痛评分下降方面更优，均值差（MD）为 2.04 分（95% CI，1.85-2.23；P<0.0001；Cohen’s d=1.98）。Lequesne 指数也出现改善（MD：1.23，95% CI，0.61-1.85；P=0.0001；d=0.42），Lysholm 评分同样改善（MD：-7.36，95% CI，-8.18 至 -6.54；P<0.0001；d=-0.91），仍支持 EA（表 2）。对于支持性客观功能测量 6MWT，EA 组改善也大于 SA 组，组间均值差为 -41.95 m（95% CI，-56.11 至 -27.80；P<0.0001），但相应效应量为小（d=-0.23）（表 2）。

 

探索性影像结局

在第 6 周 MRI 结局的探索性分析中，与 SA 组相比，EA 组表现出潜在的抗关节软骨退变保护作用（表 2）。若干软骨参数观察到统计学显著 MD：股骨内侧软骨厚度（-0.07 mm；95% CI：-0.12 至 -0.01；P=0.013；Cohen’s d=-0.03）、股骨外侧软骨体积（-13.84 mm³；95% CI：-19.42 至 -8.26；P<0.0001；d=-0.07）、胫骨内侧软骨体积（-13.93 mm³；95% CI：-19.85 至 -8.01；P<0.0001；d=-0.05）和胫骨外侧软骨厚度（-0.08 mm；95% CI：-0.11 至 -0.05；P<0.0001；d=-0.06）。然而，这些软骨形态指标的标准化效应量较小（Cohen’s d 范围 -0.03 至 -0.07），且影像观察窗口仅 6 周，因此应谨慎解释。其余软骨参数未观察到显著组间差异。

此外，EA 组关节炎症标志物显著降低。与 SA 组相比，IPFP 信号强度降低（MD：0.14；95% CI：0.11-0.16；P<0.0001；d=0.64），积液-滑膜炎深度降低（MD：0.97 mm；95% CI：0.60-1.33；P<0.0001；d=0.40），提示 EA 除潜在软骨保护作用外，还可能具有抗炎效应（表 2）。

 

分布和亚组分析

基线变化的 CDF 分析支持主要发现。对于 WOMAC 总分及其分量表，在整个响应水平范围内，CDF 曲线总体支持 EA 优于 SA（图 3）。VAS、Lysholm、Lequesne 和 6MWT 结局也观察到类似模式（图 S3）。MRI 衍生指标的探索性 CDF 分析见图 S4。

研究按性别、年龄、BMI 和病程进行事后亚组分析，作为探索性分析评估治疗效应一致性。各亚组中，主要和主要次要结局的治疗效应估计总体支持 EA 优于 SA。未观察到显著的亚组×治疗交互作用（图 S5 和 S6）。鉴于多重性，这些发现仅应视为假设生成。

图 2 和图 3 说明

图 2：电针（EA）组和假针刺（SA）组 30 周随访期间 WOMAC 分数趋势。图示 EA 组（红色曲线）和 SA 组（蓝色曲线）在 30 周内 WOMAC 总分（A）、WOMAC 疼痛（B）、WOMAC 僵硬（C）和 WOMAC 功能（D）的趋势。全部 480 名患者（每组 240 名）纳入 ITT 分析。每次访视数据以均值 ± 标准差（SD）表示。SD 误差线反映受试者间变异，并非组间差异置信区间。按访视的组间比较（EA vs SA）基于 MMRM 得出的治疗×访视对比（校正最小二乘均值），并进行 Bonferroni 校正的事后比较（**P<0.0001，*P<0.05）。所有 WOMAC 结局中，分数越低表示改善（分数越高表示症状/功能越差）。

图 3：ITT 人群中电针（EA）组和假针刺（SA）组各访视 WOMAC 分数相对基线百分比变化的累积分布函数。图示第 3、6、14、22、30 周 WOMAC 总分（A）、WOMAC 疼痛（B）、WOMAC 僵硬（C）和 WOMAC 功能（D）的基线百分比变化累积分布。对于 WOMAC 指标，正向基线变化值表示改善（分数降低），负值表示恶化。百分比变化相对于基线 WOMAC 计算，数值越高表示改善越大。

 

盲法评估

盲法评估提示两组之间没有明确证据显示存在有意义的破盲。两组 Cohen 加权 Kappa 系数为 0.19（95% CI：0.13-0.25；P<0.001）（表 S9）。James 盲法指数为 0.53，其 95% CI 上限为 0.57（>0.5），提示尚无充分证据显示两组之间存在破盲。

不良事件

EA 组 240 名受试者中有 12 名（5.0%）报告 AEs，SA 组 240 名中有 3 名（1.3%）报告 AEs。EA 组中 7 例 AEs 被认为与治疗相关，包括皮下血肿（n=4）和皮肤麻木（n=3）；EA 组其余 5 例 AEs，包括发热（n=2）和头晕（n=3），被认为与干预无关。SA 组全部 3 例 AEs，包括发热（n=2）和头晕（n=1），均评估为与治疗无关。所有报告的 AEs 严重程度均为轻度，并在无医学干预情况下自行缓解。未发生严重 AEs，无受试者因 AEs 退出，也未报告死亡。无受试者接受任何额外镇痛药物，包括允许的救援药物（塞来昔布）。

关于额外预设结局的说明

除上述报告结局外，试验注册预先设定了更广泛的次要结局。然而，若干重要挑战阻碍了这些结局数据的完整收集。这些挑战包括 6 个参与中心的运行困难（如设备间歇性可用）、广泛评估方案给受试者带来的高负担（包括大量时间投入、操作不适和电离辐射暴露），以及最显著的 COVID-19 大流行造成的严重干扰。疫情相关限制和安全担忧导致许多非必要研究活动暂停，显著影响了随访依从性和复杂现场评估的可行性。

因此，以下测量的数据收集不完整：步态分析、等速肌力测试、膝关节和腹股沟区超声、多组学分析、SF-36 健康调查、膝关节 X 线和 CT、骨密度检测以及滑液炎症细胞因子分析。此外，NIR-ICG 成像方案未能建立且未实施。

这些结局缺失数据程度较大且可能为非随机，无法进行有效 ITT 分析，并引入较高偏倚风险。因此，根据负责任报告指南，研究者决定不在本主要结果论文中对这些结局进行正式统计比较。数据可用性的详细说明见补充材料表 S10。已成功收集的数据将保留，用于未来有针对性的假设生成分析。

讨论

本项多中心、随机、平行分组、SA 对照试验提供了稳健证据，表明 6 周 EA 治疗可使 KOA 症状和功能获得显著且持久的改善。在具有效能设计的主要终点（第 6 周 WOMAC 总分）上，获益幅度不仅具有统计学支持，而且具有临床意义，改善超过预设 MCII 阈值（较基线相对改善 ≥12%），并对应较大的标准化效应（Cohen’s d）。除症状结局外，第 6 周探索性 MRI 分析提示软骨和滑膜炎症指标呈有利方向变化，但这些发现并未针对明确推断进行效能设计，应谨慎解释。

既往研究已证明针刺治疗 KOA 的短期疗效；然而，其长期效应仍存在争议。此外，对于治疗频率也存在不同意见，已有研究显示每周 3-5 次针刺比每周 1-2 次更有效。因此，本研究患者接受 6 周治疗（每周 3 次），并额外随访 24 周。EA 治疗效果在整个 30 周研究期间持续存在，这与 Tu JF 等人的研究结果一致。重要的是，若使用临床阈值而非仅用 P 值解释 WOMAC 变化，WOMAC 总分较基线改善超过 12% 通常被认为代表 MCII。在本研究中，WOMAC 总分在第 6 周改善幅度远超该阈值，凸显了 EA 治疗的临床相关性。

有趣的是，SA 组也显示出超过 MCII 的改善，这与既往研究一致，即在慢性疼痛疾病中，SA 本身与常规治疗相比也可产生较大效应。这一观察强调，针刺是一种复杂干预，其中由患者、施治者和治疗情境相互作用产生的安慰剂效应不可避免地嵌入其中。关键在于，这些非特异性效应并未延伸至结构结局：在所有 6 个 EA 相较于 SA 显示统计学显著保护作用的结构参数中（表 2），SA 组未观察到相应改善。SA 组症状改善未伴随结构变化，提示 EA 观察到的潜在软骨保护作用不太可能仅由非特异性效应解释，而可能指向 EA 的特异性治疗作用；这一假设需在专门设计并具有足够结构结局效能的未来研究中确认。

本研究样本量计算基于初步单中心数据中 WOMAC 评分组间差异 9 分的保守估计。观察到的差异为 40.56 分，显著超过该估计，提示：（a）预期效应量（Cohen’s d=0.36）相较实际较大的标准化效应量（Cohen’s d=1.21）被低估，这可能与初步研究样本量有限且为单中心设计有关；（b）多中心间 EA 方案的严格标准化提高了治疗执行一致性；（c）SA 对照虽然诱发了具有临床相关性的反应（校正平均变化 24.76 分），但可能作为主动对照而非纯安慰剂，放大了 EA 的相对优势。这一差异凸显了预测针刺等复杂干预效应量的挑战。

在探索性 MRI 分析中，EA 与软骨退变较少和滑膜炎症降低的信号相关。在 6 周内检测到此类细微结构差异，可能得益于 AI 分割工具（STRR-Net）的使用，该工具能够精确定量传统测量方法可能难以察觉的极小变化。鉴于随访仅 6 周且这些分析具有探索性，应将这些发现解释为初步信号，而非疾病修饰证据。若这一探索性模式得到证实，将具有重要意义，因为一些研究性药物已显示软骨保护效应但未同时缓解疼痛。相比之下，EA 可能同时提供症状获益和探索性结构信号。然而，仍需更长期研究确认这些早期信号是否可转化为具有临床意义的效应。

本研究具有若干优势，包括多中心随机设计、严格的假针对照、较高保留率，以及将患者报告结局与客观 AI 驱动 MRI 测量相结合。这一综合方法使研究能够全面评估 EA 的症状效应和潜在结构效应。主要和次要结局数据完整率较高（表 S1 和 S2），可能归因于免费治疗和检查，以及研究完成后给予受试者交通补贴。

尽管具有上述优势，本研究仍存在若干局限。第一，本研究主要局限是若干预设次要结局数据不完整且未报告。虽然主要发现稳健，但无法就干预对步态、肌力或系统性炎症等参数的影响得出结论。这凸显了在多中心试验中实施高度复杂评估方案的实际挑战，也强调未来研究设计需优先选择可行且关键的核心终点。第二，症状和功能指标（如 VAS、Lequesne 指数和 6MWT）在基线存在较小数值差异，这原则上可能导致均值回归，特别是对主观结局而言。然而，由于主要 MMRM 校正了基线值和关键预后协变量，并在多项敏感性分析（包括未校正和缺失数据处理方法）中得到一致估计，结果似乎对基线不平衡较为稳健；但在解释主观结局时不能完全排除残余影响。

第三，MRI 结局评估时长较短（基线至第 6 周），且试验未针对结构终点进行效能设计。因此，尽管差异具有统计学支持，软骨形态标准化效应量较小；这些 MRI 发现应谨慎解释为假设生成，并需在以结构变化为效能依据的长期试验中确认。第四，访视作为分类变量建模，以获得与观察到的非线性过程一致的稳健、按访视对比；连续时间建模可能更好反映不均匀访视间隔，但需要预先指定函数形式，且可能对模型设定敏感。第五，样本量根据第 6 周主要终点的两样本 t 检验计算，而主要分析使用 MMRM；MMRM 的相对效率取决于受试者内相关和模型设定，且可能因情境而异。因此，对非显著效应，尤其是次要和探索性结局，应谨慎解释。

总之，在 KOA 患者中，6 周 EA 治疗可带来持久、具有临床意义的疼痛和功能改善。探索性 MRI 结果提示可能存在抗炎和软骨保护作用，这些发现需在针对结构终点设计的未来试验中确认。

中西合璧述评

该研究采用多中心、随机、三盲、假针刺对照的RCT设计，在验证电针改善膝骨关节炎临床症状的基础上，创新性联合AI定量MRI开展影像学探索，整体方法学规范，证据等级较高。但试验对照体系存在明显局限：仅设置假针刺对照，缺失口服抗炎镇痛药、关节腔注射、康复训练、普通手针等临床常用组别。既不能明确电针相较于现行常规治疗的优势与不足，无法为临床治疗方案选择提供直接依据；也未能实现不同干预要素的拆分对照，难以辨析针刺手法与低频电刺激在疗效中的各自贡献，一定程度上限制了研究对作用机制的解读深度。

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