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原发灶不明转移癌（metastatic cancers of unknown primary，CUP）在诊断和治疗上均面临重大挑战。本文报告一例 63 岁男性患者，其CUP呈现神经内分泌分化特征，已转移至髂骨、骨髓、锁骨上及腹膜后淋巴结。免疫组织化学和分子分析显示泛神经营养性酪氨酸激酶（TRK）强阳性表达，但未发现NTRK基因融合，证实了神经细胞起源。经分子肿瘤委员会（MTB）讨论后，全基因组甲基化分析提示神经母细胞瘤诊断，但结果未达到诊断阈值。随后的影像学和实验室检查确认了国际神经母细胞瘤风险组分期系统（INRGSS）M期神经母细胞瘤，这在老年患者中极为罕见。尽管采用了多模式治疗，包括根据儿童GPOH神经母细胞瘤指南进行的多药化疗和免疫治疗，疾病仍出现进展，因此需要采取实验性治疗方法。全面的分子分析和MTB讨论揭示了若干潜在治疗靶点，后续治疗包括达妥昔单抗β、纳武利尤单抗、卡博替尼、I-131-mIBG放射性核素治疗和阿培利司，遗憾的是，所有治疗均出现疾病进展。本病例展示了包括甲基化分析在内的全面分子分析在罕见肿瘤诊断和治疗指导中的潜力。亟需进一步研究以改善老年神经母细胞瘤患者的预后。

患者病史

患者男，63 岁，因轻度疲劳和左颈部肿胀初诊。既往病史无特殊。体格检查发现左颈部可触及淋巴结。初始实验室检查，包括全血细胞计数和基础代谢指标，均在正常范围内。影像学检查首先进行了颈椎MRI，提示左侧存在肿块。随后进行的颈部、胸部及腹部CT扫描显示，左颈部有一处可疑恶性病变（图1），疑似腹膜后淋巴结肿大，以及左肾中部有一个 1.7 cm的不均质病灶。

图1 初步CT扫描显示左侧颈部淋巴结转移

患者接受了全面的耳鼻喉科诊断评估，包括食管镜、喉镜、咽镜和鼻镜检查，均未发现恶性病变证据，随后进行了左侧V区选择性颈淋巴结清扫术。大体检查显示，淋巴结大小为45×26×20 mm。镜下可见恶性坏死性肿瘤浸润，由多形性细胞构成，细胞核增大、深染，呈"胡椒盐"样染色质，核仁明显，胞质呈双染性，可见纤维状基质及非典型核分裂象（图2A和B）。免疫组织化学染色显示突触素、嗜铬粒蛋白A、NB84、NSE（图2C–J）及泛Trk阳性，而CD99、panCK、CK7、CK18、TTF1、CDX2、SATB2、NKX3.1、SOX10、HMB45、MelanA、CD20、PAX5、CD21、CD3、CD30、CD34、ERG、Desmin和Vimentin染色均为阴性。Ki67指数为 50%，提示高增殖活性。

图2 淋巴结转移灶免疫组化染色结果

分子肿瘤委员会

DNA和RNA序列分析显示存在PIK3CA突变（p.H1047R），突变负荷为 2.19 Mut/Mb，未发现融合转录本，尤其未发现NTRK1-3融合，这一结果经NTRK-FISH阴性结果以及另一个独立实验室重新进行的RNA测序进一步排除。

基因分型结果及分子结果解读

在分子肿瘤委员会的首次跨学科讨论后，由于存在TRK表达但未发现NTRK基因融合，神经源性原发组织被列为首要鉴别诊断考虑。因此，进行了实验性DNA甲基化分析，随后采用基于机器学习的甲基化分类对中枢神经系统肿瘤进行分类（12.8版）。结果未达到诊断阈值，但提示神经母细胞瘤诊断（分类评分 0.82，分类阈值为 0.9，结果为无匹配），且未显示1号染色体、MYCN、17q和TERT染色体改变，存在广泛的11q缺失（图3A和B）。

图3 实验性甲基化分类器对神经母细胞瘤的评分最高，但低于诊断阈值（阈值：0.9）

分子检测的临床意义

根据这一提示性诊断，行进一步的检查。碘-123-mIBG显像显示个别腹膜后淋巴结有轻度MIBG摄取，而F18-FDG-PET-CT显示代谢活性提示右口咽部、腹膜后及腹腔干周围淋巴结以及髂骨存在转移灶。腹膜后淋巴结的聚焦超声检查提示原发灶可能来自腰交感干。尿液分析显示香草扁桃酸和高香草酸水平升高。骨髓穿刺（包括 2 次活检和 2 次穿刺细胞学检查）证实个别样本中存在不连续的恶性细胞浸润，提示神经母细胞瘤。肿瘤组织另送两位独立病理医师会诊，并在德国国家神经母细胞瘤跨学科委员会进行了讨论。据此，排除了其他神经嵴来源的肿瘤，最终诊断为根据INPC分类的差分化、基质贫乏型神经母细胞瘤，核分裂和核碎裂活性低，INRGSS分期为M期。

临床实践启示

根据德国儿童神经母细胞瘤指南（GPOH），患者开始接受剂量调整的全身化疗，方案包括长春地辛、顺铂、依托泊苷与长春新碱、达卡巴嗪、异环磷酰胺和多柔比星交替使用。3 个月后的影像学检查显示腹膜后淋巴结转移灶稳定，而MRI提示出现播散性骨转移。

患者数据更新

尽管进行了多个周期的化疗，疾病仍出现进展，因此治疗方案转为免疫治疗，采用达妥昔单抗β联合伊立替康和替莫唑胺，同样遵循儿科方案。疾病进展后，对快速进展的颈部淋巴结进行了新的肿瘤活检，证实为转移性差分化、基质贫乏型神经母细胞瘤，与原发诊断相比无形态学改变。在NCT/DKTK MASTER项目框架内进行了全面的分子分析，包括全外显子组和转录组测序，揭示了已知的PIK3CA激活突变，以及NTRK、RET和ALK的上调，但未发现基因融合或ALK突变。该病例在机构分子肿瘤委员会进行了反复讨论，并提出了后续的治疗建议，随后依次实施：基于儿童病例报告，达妥昔单抗β联合免疫检查点抑制剂治疗，但再次出现疾病进展。随后，基于生物学原理和现有儿童病例报告，患者开始接受卡博替尼治疗，之后进行I-131-mIBG放射性核素治疗（图4），但均出现疾病进展。由于缺乏临床数据，鉴于PIK3CA激活突变，作为末线治疗启动了阿培利司，但同样出现疾病进展。患者最终于确诊后 1 年 11 个月因疾病进展去世。

图4 I-131-mIBG放射性核素治疗后的治疗后影像学检查

成人神经母细胞瘤是一种极为罕见且诊断上具有挑战性的疾病，与儿童神经母细胞瘤存在显著差异。

众所周知，在大多数肿瘤中，TRK蛋白表达是NTRK基因融合的有效筛查工具。然而，神经元组织中TRK的生理性表达导致神经源性肿瘤的NTRK筛查效果不佳。因此，如本例中所发现的，在无NTRK基因融合的情况下出现TRK蛋白表达，可视为神经源性组织来源的诊断线索。然而，在CUP背景下，单凭TRK表达的鉴别价值有限，因为潜在肿瘤类型的范围非常广泛。

实验性甲基化分析虽未达到预设阈值，但提示神经母细胞瘤诊断。甲基化分析常规用于中枢神经系统恶性肿瘤的诊断。另有数据支持使用甲基化分析对转移性肿瘤进行正确分类。这些数据对罕见肿瘤类型的分类尤其具有价值，如既往在鼻窦或唾液腺肿瘤中的报道。因此，本病例报告强调了甲基化分析作为额外诊断工具的潜力。

成人神经母细胞瘤的生物学行为、治疗反应和总体预后与儿童患者显著不同。在儿童患者中，神经母细胞瘤通常病程更具侵袭性，常伴有如MYCN扩增等遗传学异常，这是公认的不良预后标志物。相比之下，成人和老年患者的神经母细胞瘤较少呈现这些高风险遗传特征，这可能与其相对惰性的生物学行为有关。然而，成人患者的预后仍然较差，主要归因于就诊较晚以及缺乏针对该年龄组的标准化治疗方案。在Esiashvili等人进行的SEER数据库回顾中，成人神经母细胞瘤患者的 5 年疾病特异性生存率约为 32.6%，显著低于儿童人群。此外，Franks等人的综述指出，成人患者缺乏有效的化疗方案，大多数治疗是从儿科肿瘤方案中借鉴而来，由于疾病生物学和耐受性的差异，这些方案可能不适用于老年患者。本例报告同样反映了这种相对惰性的生长模式以及对标准儿科神经母细胞瘤治疗方案的耐药性。

成人神经母细胞瘤的罕见性阻碍了大型随机对照试验的开展。现有数据主要来自病例报告和极小的病例系列，难以得出确切结论，但这也凸显了报告个体病例的重要性。本例的治疗尝试部分基于现有病例系列数据的指导，包括纳武利尤单抗/达妥昔单抗β联合用药的数据。

有效治疗方案的缺乏凸显了全面分子分析和分子肿瘤委员会评估的必要性。ALK激活突变是神经母细胞瘤的潜在治疗靶点。在本例患者中，全面分子分析发现ALK、RET和NTRK基因过表达，但未发现扩增或突变。因此，分子肿瘤委员会倾向于使用具有广谱活性的酪氨酸激酶抑制剂。一项病例系列数据支持使用卡博替尼，该药最终被使用但未产生临床应答。此外，还发现了PIK3CA激活突变，但未发现ALK或MYC改变。PIK3CA改变在神经母细胞瘤中偶有报道。PIK3CA激活突变是其他肿瘤类型（包括乳腺癌）中PI3K抑制剂的已知预测性生物标志物。在神经母细胞瘤中，PI3K抑制剂的使用仅有临床前数据。由于缺乏临床试验，因此初期优先选择了其他治疗方案，而末线使用PI3K抑制剂未产生有意义的临床获益，这与PI3K抑制剂在乳腺癌以外的其他实体瘤中活性有限的情况一致。

此外，I-131-mIBG在该患者后续治疗中亦未取得临床获益。放射性核素治疗与化疗或免疫治疗的联合使用可能在儿童人群中增强疗效，但尚不清楚是否同样适用于成人患者。

细胞疗法在神经母细胞瘤中已显示出初步令人鼓舞的结果。遗憾的是，本例患者无法获得此类治疗选择，这凸显了将罕见恶性肿瘤纳入临床试验设计的必要性。此外，在老年患者群体中实施儿童治疗方案（如大剂量治疗）时，必须考虑不同的毒性特征，这也进一步限制了治疗选择。

总之，本病例报告展示了分子检测在确定特定癌症类型和为罕见肿瘤制定个体化治疗策略方面的重要作用。该报告进一步强调了需要对成人神经母细胞瘤进行年龄特异性治疗的研究，并通过病例报告持续报告治疗结局。根据现有知识，临床医生应继续谨慎调整儿科方案。

参考文献：

Damian T Rieke, Stefan Schwartz, Sebastian Ochsenreither, Björn Chapuy, Holger Amthauer, Hedwig E Deubzer, Annika Lehmann, Ulrich Keilholz, Eva Wardelmann, Christian Vokuhl, Angelika Eggert, Stefan Fröhling, David Horst, David Capper, Ulrich Keller, Mihnea P Dragomir, Simon Schallenberg, Comprehensive molecular analyses for diagnosis and treatment guidance in an adult neuroblastoma patient, The Oncologist, Volume 31, Issue 5, May 2026, oyag132, https://doi.org/10.1093/oncolo/oyag132

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