深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

脓毒症是感染引起的宿主反应失调和危及生命的器官功能障碍，也是重症医学中长期未被解决的问题。过去几十年，人们尝试过多种免疫调节治疗，但许多随机临床试验并未带来明确获益。一个重要原因是脓毒症并不是单一疾病状态。不同患者在同一“脓毒症”诊断之下，可能处于完全不同的免疫状态：一部分表现为过度炎症反应，另一部分则表现为免疫细胞耗竭、抗原呈递能力下降和继发感染风险升高。如果不先识别这种差异，再把所有患者纳入同一治疗策略，免疫治疗很容易被异质性所稀释。

2025年12月，Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis等人在《JAMA》在线发表题为《Precision Immunotherapy to Improve Sepsis Outcomes: The ImmunoSep Randomized Clinical Trial》的研究。该研究尝试通过血清铁蛋白和单核细胞HLA-DR这两个较易获得的免疫指标的表达对脓毒症患者进行快速分层，并据此给予相反的免疫治疗：对巨噬细胞活化样综合征患者使用白细胞介素1受体拮抗剂阿那白滞素，对脓毒症诱导的免疫麻痹患者使用重组人干扰素γ。作者希望探究在脓毒症这样高度异质的疾病中，按免疫状态选择药物，是否能比常规治疗加安慰剂更好地改善器官功能。现将这篇研究简单介绍如下：

1. 脓毒症免疫治疗为何需要“精准化”

1.1 传统免疫治疗屡屡受挫

脓毒症的病理基础是感染与宿主免疫反应之间的失衡。早期人们更多关注炎症风暴，认为抑制炎症即可减轻器官损伤，因此多种抗炎药物被推进临床试验。然而，脓毒症患者的免疫反应并不总是“过强”。在重症和长期ICU治疗过程中，许多患者会出现淋巴细胞凋亡、单核细胞抗原呈递功能下降、细胞因子反应迟钝等表现，这类状态更接近免疫抑制或免疫麻痹。对这部分患者继续给予广泛抗炎治疗，理论上可能不仅无益，还可能加重继发感染。

这也解释了为什么许多既往研究在总体人群中结果阴性。对于真正处于高炎症状态的患者，抗炎治疗可能有帮助；但在免疫麻痹患者中，同样的治疗可能方向相反。反过来，免疫刺激治疗也并不适合所有脓毒症患者。脓毒症免疫治疗的关键，已经从是否调节免疫转向在什么时间、对什么患者、朝哪个方向调节免疫。

1.2 两种可识别的免疫异常状态

ImmunoSep研究将患者分为两类可治疗免疫状态。第一类是巨噬细胞活化样综合征，其特征是血清铁蛋白明显升高。研究采用铁蛋白>4420 ng/mL作为界值，认为这类患者处于较强的炎症活化状态，可能与组织巨噬细胞过量产生IL-1等炎症介质有关。对这类患者，研究选择阿那白滞素进行干预。阿那白滞素是重组人IL-1受体拮抗剂，作用方向是阻断IL-1介导的炎症放大。

第二类是脓毒症诱导的免疫麻痹。研究定义为铁蛋白≤4420 ng/mL，同时CD45/CD14单核细胞表面HLA-DR受体数低于5000。单核细胞HLA-DR常被用作抗原呈递能力和免疫功能低下的指标，其降低提示机体对感染的免疫应答不足。对这类患者，研究使用重组人干扰素γ，以期重新激活单核-巨噬细胞功能，提高HLA-DR表达并改善感染控制能力。若患者既不符合高铁蛋白状态，也不符合低HLA-DR状态，则被归入未分类免疫状态，不进入随机化治疗。

2. ImmunoSep研究设计

2.1 研究对象和入组流程

ImmunoSep是一项国际多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照的2b期临床试验，在希腊、德国、意大利、荷兰、瑞士和罗马尼亚6个国家的33个研究中心开展。研究对象为成人脓毒症患者，感染来源限定为社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎或原发性菌血症，并需符合Sepsis-3定义。研究规定，从脓毒症发生到开始盲法干预的时间窗不得超过72小时。腹腔感染、尿路感染以及无巨噬细胞活化样综合征的SARS-CoV-2肺炎患者被排除，主要是为了减少感染控制时间、预后差异和特殊病原背景对疗效判断的影响。

所有潜在入组患者在筛选时采血，样本在6小时内送至各国指定中心实验室，检测铁蛋白和CD45/CD14单核细胞HLA-DR受体数。研究共筛查672例疑似感染性脓毒症患者，其中355例因不符合两类预设免疫状态而被排除，提示单靠这两个指标只能覆盖一部分脓毒症免疫异常人群。最终281例进入随机化，5例撤回知情同意并要求删除数据，276例纳入主要分析。

图1.ImmunoSep研究患者筛选、随机分组与分析流程

2.2 随机分组和治疗方案

入组患者按1∶1比例随机接受“标准治疗加精准免疫治疗”或“标准治疗加安慰剂”。为了保证盲法，研究采用双模拟设计：所有患者都接受静脉给药和皮下注射，只是具体药物或安慰剂不同。精准免疫治疗组中，巨噬细胞活化样综合征患者接受阿那白滞素200 mg静脉注射，每8小时1次，同时接受皮下安慰剂；免疫麻痹患者接受重组人干扰素γ 100 μg皮下注射，每48小时1次，同时接受静脉安慰剂。对照组患者则接受相同频次和外观的静脉及皮下安慰剂。治疗最长持续15天，若肌酐清除率低于30 mL/min，静脉给药剂量减半（图1）。

2.3 主要终点和观察指标

研究的主要终点是第9天时平均SOFA评分较基线下降至少1.4分的患者比例。SOFA评分评估呼吸、循环、肝脏、凝血、肾脏和神经系统6个器官系统，总分0到24分，分数越高代表器官功能障碍越重。作者选择1.4分下降作为阈值，是基于既往严重脓毒症研究中SOFA改善与死亡风险降低之间的关系。主要次要终点包括28天死亡率、90天死亡率、第15天SOFA评分改善、脓毒症诱导免疫功能障碍逆转，以及第15天感染结局。

 

3. 研究主要结果

3.1 入组患者特征

在276例主要分析人群中，平均年龄70岁，女性占33.7%，基线SOFA评分中位数为9分，整体病情较重。两组基线特征基本平衡。按免疫状态划分，48例（17.4%）为巨噬细胞活化样综合征，其中25例分配至阿那白滞素治疗，23例分配至安慰剂；228例（82.6%）为脓毒症诱导的免疫麻痹，其中106例分配至重组人干扰素γ治疗，122例分配至安慰剂。也就是说，在本研究纳入的可分类患者中，免疫麻痹占绝大多数，这与临床上重症感染后期免疫功能低下的现象相吻合。

从感染来源看，肺部感染占主要部分，包括呼吸机相关肺炎、医院获得性肺炎和社区获得性肺炎；另有部分患者为原发性菌血症。多数患者需要机械通气，部分患者接受血液透析，说明研究对象并非轻症脓毒症，而是具有明显器官支持需求的ICU患者。

3.2 精准免疫治疗改善第9天器官功能

研究达到主要终点。到第9天，精准免疫治疗组有46/131例患者（35.1%）达到平均SOFA评分较基线下降至少1.4分，而安慰剂组为26/145例（17.9%）。两组绝对差异为17.2个百分点，差异具有统计学意义（P=0.002）（图2，表1）。在校正基线疾病严重程度、Charlson合并症指数和研究中心等因素后，精准免疫治疗仍与达到主要终点的更高概率相关，校正后的比值比为2.49。

这一结果提示，按免疫状态分层后进行治疗，至少可以在短期内促进器官功能恢复。值得注意的是，研究的获益并不是简单体现在某一个单独器官，而是通过SOFA综合评分反映出整体器官功能负担下降。第9天这个时间点也有临床意义，因为它处于早期复苏和感染控制之后、长期ICU并发症出现之前，能在一定程度上反映治疗是否改变了疾病轨迹。

图2.精准免疫治疗组与安慰剂组SOFA评分变化及第9天主要终点分布

3.3 两类免疫状态均观察到一致趋势

在预设亚型分析中，巨噬细胞活化样综合征和免疫麻痹患者均显示出器官功能改善信号。巨噬细胞活化样综合征患者中，阿那白滞素治疗组48.0%达到第9天SOFA改善终点，安慰剂组为17.4%。免疫麻痹患者中，重组人干扰素γ治疗组32.1%达到该终点，安慰剂组为18.0%。虽然巨噬细胞活化样综合征患者样本量较小，估计值仍存在不确定性，但两个亚型方向一致，支持“不同免疫异常需要不同干预”的研究逻辑。

第15天的器官功能结局同样支持主要结果。精准免疫治疗组39.7%的患者达到平均SOFA评分下降至少1.4分，安慰剂组为23.4%。此外，在有连续免疫指标检测的患者中，精准免疫治疗组免疫功能障碍逆转率为78.0%，安慰剂组为48.5%。对巨噬细胞活化样综合征而言，逆转定义为铁蛋白较基线下降至少15%并维持；对免疫麻痹而言，则逆转定义为单核细胞HLA-DR受体数升至每细胞8000以上并维持。由此可见，治疗不仅改善了临床器官功能评分，也在相当程度上改变了入组时定义的免疫异常状态。

3.4 对死亡率的影响仍不明确

尽管器官功能和感染结局有所改善，研究并未显示死亡率显著下降。28天死亡率在精准免疫治疗组为43.5%，安慰剂组为49.7%，差异未达到统计学显著；90天死亡率分别为68.7%和67.6%，两组几乎相同。这个结果需要谨慎解读。一方面，本研究为2b期试验，主要目标是验证按免疫状态选择治疗是否能改善器官功能，而不是以死亡率为主要结局进行充分把握度设计。另一方面，脓毒症死亡受到基础疾病、感染控制、器官支持和长期ICU并发症等多重因素影响，单一免疫干预即使能够改善早期SOFA评分，也不一定足以转化为生存获益。

研究还发现，精准免疫治疗组第15天感染结局更好，感染缓解比例较高，治疗失败和新发感染比例较低。这一点对免疫麻痹患者尤其值得关注，因为重组人干扰素γ的理论作用正是恢复抗感染免疫。不过，感染结局由研究者依据预设标准判断，仍需要在更大规模研究中进一步验证。

表1.ImmunoSep研究主要终点结果

3.5 安全性审查

安全性方面，276例患者中共有245例（88.8%）报告了严重治疗期间不良事件，这反映了入组人群本身病情危重。研究者判断可能或很可能与试验药物相关的严重不良反应共13例，其中阿那白滞素组2例，重组人干扰素γ组7例，安慰剂组4例。总体上，研究未提出新的重大安全性担忧，但也观察到一些需要关注的信号：阿那白滞素相关治疗中贫血发生率增加，重组人干扰素γ相关治疗中出血事件更多，其中部分出血发生于血小板减少患者。非严重不良事件方面，重组人干扰素γ组肌酐升高、纤维蛋白原下降和γ-谷氨酰转移酶升高更常见。未来若进入更大规模研究，仍需要对血液学、凝血和肝肾功能指标进行更精细的监测。

4. 研究意义与局限

4.1 从“一种药治所有人”转向“先分型再治疗”

ImmunoSep研究最重要的贡献，不在于证明某一种免疫药物可以普遍治疗脓毒症，而在于提供了一种临床试验设计范式：先用可操作的生物标志物识别免疫状态，再让药物机制与患者免疫异常方向相匹配。阿那白滞素并不是给所有脓毒症患者使用，而是用于高铁蛋白提示的炎症活化患者；重组人干扰素γ也不是作为广谱抗感染辅助药，而是用于低HLA-DR提示的免疫麻痹患者。这种设计减少了免疫治疗方向错误的可能，也使过去在总体人群中被稀释的疗效信号更容易显现。

这一思路与近年重症感染领域的精准医学趋势一致。COVID-19期间，基于炎症生物标志物选择IL-1通路抑制治疗的研究已经提示，严重感染并非都适合相同免疫干预。脓毒症领域长期缺乏阳性免疫治疗结果，ImmunoSep至少说明，失败原因可能并非免疫调节本身无效，而是患者选择和治疗窗口不够精准。

4.2 临床转化仍有距离

研究也存在明显限制。首先，主要终点是SOFA评分改善，属于替代终点。SOFA下降通常与预后改善相关，但患者真正关心的仍是生存、脱离器官支持、神经功能恢复和生活质量。未来研究需要以死亡率或以患者为中心的复合终点进行验证。其次，铁蛋白和单核细胞HLA-DR检测并非所有医院都能快速完成。尤其是HLA-DR受体数定量需要标准化流式检测和中心实验室支持，研究中从脓毒症发生到首次给药的中位时间已经达到36至48小时，若实际临床更慢，可能错过最佳治疗窗口。

第三，巨噬细胞活化样综合征和免疫麻痹是否稳定存在仍需进一步研究。脓毒症免疫状态可能随感染控制、器官支持和治疗过程动态变化，一个患者今天符合免疫麻痹，数天后可能转向另一种状态。固定一次筛查结果来决定最长15天治疗，是否足够精准，仍值得讨论。第四，本研究只纳入肺炎和原发性菌血症相关脓毒症，排除了腹腔感染、尿路感染等常见来源，因此结论不能直接推广到所有脓毒症患者。

另一个值得注意的问题是，大量筛查患者被归入未分类免疫状态。672例筛查对象中，355例因铁蛋白不高且HLA-DR不低而未进入研究。这提示铁蛋白和HLA-DR虽然简单实用，却无法完整覆盖脓毒症免疫异质性。未来可能需要结合转录组、蛋白组、代谢组或机器学习建立更细的免疫内型，以便进一步提高治疗匹配度。

5. 小结

总体而言，ImmunoSep研究为脓毒症免疫治疗提供了一个具有启发性的方向。通过血清铁蛋白和单核细胞HLA-DR表达筛选患者，并分别给予阿那白滞素或重组人干扰素γ，精准免疫治疗较安慰剂显著提高了第9天和第15天SOFA评分改善比例，也促进了免疫功能障碍逆转和感染缓解。但该策略尚未证明能够降低28天或90天死亡率，且检测流程、适用人群、免疫状态动态变化和安全性监测仍需进一步解决。

因此，这项研究更适合被视为脓毒症精准免疫治疗的“概念验证”而非最终答案。它提醒临床研究者，脓毒症不是一个可以用单一免疫药物覆盖的疾病标签。只有在诊断感染和评估器官功能之外，进一步识别患者当下的免疫状态，免疫治疗才可能真正进入可验证、可复制、可转化的阶段。

述评

脓毒症免疫治疗屡战屡败，根本原因在于患者免疫状态的异质性。传统的“一刀切”策略忽略了从高炎症到免疫抑制的复杂谱系。ImmunoSep试验正是针对这一困境，首次在2b期随机对照试验中验证了生物标志物驱动的精准免疫治疗策略。该研究纳入276例脓毒症患者，依据铁蛋白和单核细胞HLA-DR表达水平，将患者分为巨噬细胞活化样综合征（MAS）和脓毒症诱导的免疫麻痹两类，分别给予IL-1受体拮抗剂阿那白滞素或干扰素γ治疗。结果显示，精准治疗组在第9天SOFA评分下降≥1.4分的患者比例显著高于安慰剂组（35.1% vs 17.9%，OR=2.48），同时免疫功能障碍逆转率和感染控制率也显著改善。

这项研究的意义在于：它证明了“先分型、后治疗”的策略在脓毒症中是可行的。尽管28天和90天死亡率未达到统计学差异，但器官功能这一替代终点的改善，为后续III期试验奠定了坚实基础。此外，亚组分析提示，高合并症负荷（CCI≥5）和高疾病严重度（SOFA≥10）的患者获益更明显，为进一步优化目标人群提供了线索。然而，该试验的局限性同样不容忽视。首先，SOFA评分作为主要终点是替代指标，而非患者最直接的死亡结局。其次，铁蛋白和HLA-DR的检测复杂度高、周转时间长，限制了其在床旁的推广。再者，超过60%的筛查患者因“未分类免疫状态”被排除，提示现有生物标志物体系仍不完善。

总之，ImmunoSep是脓毒症精准免疫治疗领域的重要里程碑。它告诉我们：拨开免疫异质性的迷雾，才能让正确的药物遇见正确的患者。未来，更快速、更普适的免疫分型工具，以及以患者为中心的确证性终点，将是这一策略走向临床的关键。

参考文献：

Giamarellos-Bourboulis EJ, Kotsaki A, Kotsamidi I, et al. Precision Immunotherapy to Improve Sepsis Outcomes: The ImmunoSep Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online December 8, 2025. doi:10.1001/jama.2025.24175。

阅读全文

小提示：本篇资讯仅在梅斯医学APP中开放阅读，请扫描二维码直接下载APP