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论坛导读：Wilson病（Wilson's disease, WD）作为一种罕见的常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病，其神经系统症状的治疗一直是临床上的重大挑战。即便通过规范的驱铜治疗有效控制了体内铜负荷，仍有大量患者饱受震颤、肌张力障碍、认知功能下降及情绪障碍等残留症状的困扰，严重影响生活质量，且这些症状往往对药物治疗反应欠佳。近日，一项来自安徽中医药大学神经病学研究所及附属医院等研究团队发表于国际权威期刊《Parkinsonism & Related Disorders》的原创性研究为这一困境提供了新的解决思路。该研究通过严谨的倾向性评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）设计，证实了结构化多模式心理社会康复干预在改善WD患者残留神经精神症状、认知功能及日常生活能力方面的显著疗效与安全性，为将非药物干预整合入WD综合管理体系奠定了坚实的循证医学基础。

Wilson病（Wilson's disease, WD）又称肝豆状核变性，其病理核心在于ATP7B基因突变导致铜在体内，尤其是肝脏和基底神经节，异常蓄积。这一病理过程可引发一系列致残性的神经精神症状，包括但不限于肢体震颤、动作笨拙、言语障碍、肌张力障碍、执行功能下降、记忆力减退以及焦虑抑郁等。目前，以青霉胺、二巯基丙磺酸钠等螯合剂及锌制剂为代表的规范化驱铜治疗，是控制疾病进展、降低死亡率的核心手段。

临床实践表明，药物治疗存在明确的“天花板效应”。即使在生化指标（如24小时尿铜、血清游离铜）已达标的患者中，相当一部分人仍遗留有不同程度的、难以逆转的神经功能缺损。这些残留症状不仅严重损害患者的精细运动能力（如书写、进食）和日常活动独立性，还因认知及情绪障碍导致其社会参与度降低，给家庭和社会带来沉重负担。因此，探索有效、安全的辅助性非药物干预策略，以突破药物治疗的局限，实现最大程度的功能恢复，已成为WD管理领域亟待解决的关键科学问题。

尽管在帕金森病、卒中等其他中枢神经系统疾病中，基于神经可塑性理论的多模式康复训练已被证实能有效促进功能重建，但在WD领域，高质量的相关临床研究证据长期匮乏。既往报道多为小样本病例报告或单一维度的物理治疗探讨，缺乏严谨的设计以控制混杂因素，难以形成具有说服力的临床推荐。

为填补这一知识空白，由安徽中医药大学神经病学研究所及附属医院联合上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院研究者合作开展了一项回顾性倾向性评分匹配队列研究。该研究旨在评估一种针对WD患者设计的结构化多模式心理社会康复项目在真实世界中的临床疗效。研究成果近日在线发表于《Parkinsonism & Related Disorders》国际运动障碍领域权威期刊，第一作者安徽中医药大学神经病学研究所附属医院万金凤副主任护师，尾通讯作者王共强主任医师。

研究回顾性筛选了2023年1月至2025年1月间在该中心就诊的968例WD患者，最终纳入151例符合标准的神经型或混合型成年患者。纳入标准包括确诊WD、接受规范化抗铜治疗≥12个月、仍存在明确的残留神经精神功能损害。排除标准涉及纯肝型、严重认知或精神障碍无法配合、重度功能依赖及失代偿期肝病等。

为最大程度降低回顾性研究的 selection bias，研究团队采用了严谨的1：1最邻近倾向性评分匹配（PSM）算法。匹配变量精确到性别和临床表型，并对年龄（±2岁）和基线疾病严重程度（以GAS for WD Tier 2评分计，±2分）进行了严格的卡钳匹配。最终，34对（共68名）基线特征高度均衡（所有标准化均差SMD＜0.1）的患者被纳入最终分析，有效模拟了随机对照试验的随机化效果。

干预组患者接受为期8-12周的“结构化多模式心理社会康复计划”，每周两次，每次90分钟，以小组形式进行以增强社会联结。该计划基于环境丰富化和任务导向训练理论设计，包含两大核心模块：

• 精细运动与认知任务训练模块：采用任务导向性策略，针对基底节损伤所致的手部笨拙、震颤及执行功能障碍。具体内容包括基础手功能训练（如手指对指、交替运动）、治疗性手工艺活动（如引导式绘画、折纸、搭积木、拼图）。活动难度根据患者基线功能进行分级，要求患者在完成精细动作的同时调动注意力和视空间能力。
• 健康教育与心理社会支持模块：旨在通过社会互动改善情绪状态和自我管理能力。内容包括互动式疾病知识教育（如知识问答、低铜饮食填字游戏）以强化治疗依从性，以及同伴支持（小组内分享治疗经验），旨在建立社会支持网络，缓解疾病相关的焦虑和抑郁。

对照组则仅接受常规药物治疗和标准护理，在研究观察窗内未参与任何结构化的康复或物理治疗项目。

研究的主要疗效终点为6个月时WD全球评估量表（GAS for WD）Tier 2评分的变化。该量表为14项评估神经功能损害的工具，分数越高代表损害越重。次要结局包括蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和日常生活活动能力（ADL）量表。采用协方差分析（ANCOVA）评估疗效，并调整基线评分、年龄、教育年限、病程及基线MRI脑结构损伤等协变量。此外，还预设了亚组分析和基于全队列的敏感性分析以验证结果的稳健性。

研究结果令人振奋，多模式康复干预在主要和次要结局指标上均展现出明确且具有临床意义的改善。

1. 显著改善神经功能缺损（主要结局）
在6个月随访时，经协方差分析调整后，康复组患者的GAS Tier 2评分较对照组显著降低，调整后平均差异为-3.90分（95%置信区间：-4.51至-3.30；P＜0.001）。这一差异不仅在统计学上高度显著，更超越了该量表的公认最小临床重要差异（MCID），证实了康复训练能有效减轻WD相关的核心神经功能障碍，如震颤、肌张力障碍等。

2. 全面提升认知功能与日常生活能力（次要结局）
康复组的认知功能改善同样突出，MoCA评分较对照组提高2.15分（95%CI：1.90-2.41；P＜0.001），表明干预有效改善了WD常见的额叶-皮层下认知功能障碍。更重要的是，这种认知和运动能力的提升切实转化为了日常生活能力的改善，康复组ADL评分较对照组高出8.60分（95%CI：7.65-9.56；P＜0.001），意味着患者在执行更复杂的生活任务（如理财、购物、使用交通工具）方面获得了实质性进步。

3. 疗效广泛且稳健，安全性与耐受性良好
预设的亚组分析显示，无论患者基线是否存在MRI脑萎缩、疾病严重程度如何、病程长短，康复干预均能带来一致的获益（所有交互作用P值均＞0.05）。尤为关键的是，即使在传统观念中认为神经损伤可能已不可逆的脑萎缩亚组中，康复治疗依然显示出显著疗效（调整后差异：-3.41，95%CI：-5.10至-1.72）。这一发现挑战了“结构性损伤即代表功能恢复无望”的传统认知。此外，对整个未匹配队列（n=151）进行的多变量调整敏感性分析所得结果与主分析一致，证实了研究结论的稳健性。在整个研究期间，康复组未报告任何与干预相关的不良事件，证明了该方案的安全性。

临床意义：开创WD综合管理新范式

本研究作为迄今为止该领域最大规模的现实世界研究，其价值不仅在于证实了多模式康复的疗效，更在于其深刻的临床启示。

机制阐释：超越“修复”，指向“重塑”

研究者认为，康复的获益可能源于多重机制。首先，高重复性、任务导向的精细运动训练可通过促进感觉-运动整合和皮层代表区重组，直接改善运动功能。其次，认知刺激成分（如谜题、知识问答）增强了突触储备和认知储备。然而，最值得关注的是，研究发现在脑萎缩患者中疗效依然显著，这提示功能恢复可能并非依赖于受损基底节结构的完全修复，而是通过调动替代性神经环路（如小脑-丘脑-大脑皮层通路）的代偿功能来实现[文献11]。这为严重患者的康复提供了坚实的理论依据。

实践变革：构建“药物-康复-心理”三位一体的治疗新目标

长期以来，WD的临床管理指南过度聚焦于铜代谢的生化控制，而对神经功能的康复关注不足。本研究提供的强有力证据，明确支持将结构化、多维度（包含认知、运动、心理社会支持）的非药物干预正式纳入WD的标准治疗流程。该研究倡导的治疗目标应从单纯的“降低铜毒性”转向“实现全面功能恢复”，这一理念的转变将深刻影响WD患者的长期预后和生活质量。研究团队设计的康复方案模块清晰、可操作性强，具有良好的推广潜力。

研究者也坦诚指出了研究的局限性，包括回顾性设计可能存在的未测量混杂因素、单中心性质影响外推性、6个月的随访期尚不足以评估长期疗效维持，以及缺乏功能性神经影像学数据来直接证实神经可塑性机制。

结语：照亮罕见病功能康复之路

综上所述，这项发表于权威期刊的PSM队列研究，以高质量的临床证据证实，在标准化驱铜治疗基础上，辅助以8-12周的结构化多模式心理社会康复，能够为成年WD患者带来显著、安全且多维度的功能获益，有效应对了困扰临床已久的药物难治性残留症状难题。这一突破性发现不仅为WD的功能康复指明了方向，也为其他以基底节损伤为核心的神经精神疾病的综合管理提供了极具价值的参考范式。未来，通过多中心、前瞻性、随机对照试验并结合多模态神经影像技术，将进一步揭示其神经机制，并推动这一康复策略在更广泛临床实践中的应用，最终惠及全球WD患者群体。

原文索引：Wan J, Zhou S, Wang Y, Jin P, Xu Y, Yao J, Liu T, Sun H, Liu P, Zhang Y*, Jin Y*, Wang G*. Efficacy of targeted multimodal psychosocial rehabilitation on residual neuropsychiatric symptoms in Wilson's disease: A propensity score-matched cohort study. Parkinsonism & Related Disorders, 2026; 149.doi:10.1016/j.parkreldis.2026.108394.

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