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在现代医疗体系中，医学科研与临床实践正经历从单纯关注疾病客观指标向以患者为中心的范式转变。患者报告结局（patient-reported outcome, PRO）在不可切除肝细胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma, uHCC）领域的应用逐渐展现出显著的临床价值。通过引入PRO量化患者的真实体验，临床研究不仅弥补了传统生物医学指标无法全面反映患者主观感受的缺陷，更为个性化治疗方案的制定和新药审批提供了有力的科学证据，赋予了临床决策真正的“温度与力量”。

一、核心概念与历史演进：从被动受众到主动数据提供者

PRO是指任何来自患者直接报告、且不被医生或其他任何人修改或解读的对自身疾病状况及相应治疗感受的评估结局 [1]。这一概念的引入，旨在弥合长期存在的医患感知偏差。研究表明，与医生报告的临床症状相比，PRO的症状往往被严重低估 [2]。特别对于食欲缺乏、疲劳和疼痛等主观症状，医患评估的一致性远低于呕吐和腹泻等客观可见症状，患者对自身症状严重程度的评估也多高于临床医生的认知（图1）。为了将这种真实的主观体验转化为可衡量的科学证据，全球监管机构大力推动了PRO的标准化应用。

2006年欧洲药品管理局和2009年美国食品药品监督管理局相继出台指南，正式将PRO纳入新药研发与疗效评价体系，这在PRO发展史上具有里程碑意义。2021年，FDA进一步发布《肿瘤临床研究中核心PRO》指南草案；与此同时，我国国家药监局药审中心也于2021年颁布并在2022年正式发布了《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》，首次将PRO确立为我国药品审评审批的重要指标，标志着中国新药研发步入了以患者为中心的新阶段。

这种科研设计的转变，使患者从被动的受试者转变为主动的数据提供者，不仅极大改善了临床实时监控、增强了患者依从性，也为医疗政策的制定和资源的精准分配提供了坚实依据。

图1 医患关注的临床症状存在明显偏差（引自作者PPT）

二、肝癌PRO应用现状：疾病特异性挑战与评估缺口

在肝癌领域，晚期疾病的并发症和肝外表现对患者的身体、情绪及功能健康造成了严重的负面影响。右上腹痛、体重下降和贫血是HCC最常见的核心症状，加之各种抗肿瘤治疗策略可能带来的副作用，患者的健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）往往受到极大影响。鉴于HRQoL已被证实是HCC患者总生存期的重要预后因子，临床上迫切需要通过EORTC QLQ-C30/HCC18、FACT-G/HEP等疾病特异性量表进行严密监测（图2）。

图2 依据HCC疾病类型设计和选择特异性量表（引自作者PPT）

然而，尽管PRO价值凸显，其在HCC领域的研究与评估依然存在巨大缺口。美国肝病研究学会委员会的审查结果显示，从1990年至2021年期间，符合纳入标准的HCC PRO研究仅有寥寥63项 [3]。此外，据欧盟委员会批准的肿瘤药物数据分析，2017年至2020年间虽有72项实体瘤研究将PRO纳入了验证性试验，但非小细胞肺癌和乳腺癌占据绝大多数，HCC仅占5项 [4]。这一数据客观反映出在肝癌领域，对于PRO的评估广度与深度落后于其他常见实体瘤，亟待学界进一步提升重视程度。

三、循证医学视角：关键临床研究中的uHCC PRO数据

近年来，随着系统性治疗手段的进步，越来越多的肝癌III期临床试验开始将PRO作为关键次要终点，并证实了免疫联合疗法的优效性。在IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案在维持患者体验的关键临床症状上展现出具有临床意义的获益 [5]。该方案组的中位至总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）恶化时间达到11.2个月，显著优于索拉非尼组的3.6个月，且在食欲下降、腹泻、疲劳和疼痛等症状上的恶化风险均大幅延缓。

同样，HIMALAYA研究也表明，针对全球多样化的uHCC人群，度伐利尤单抗联合曲美木单抗（STRIDE方案）及单药治疗在延缓GHS/QoL恶化（中位至恶化时间分别为7.5个月和7.4个月，长于索拉非尼的5.7个月）、角色功能退化及疾病相关症状方面，均体现出显著优势 [6]。

此外，关于钇-90树脂微球选择性内放射治疗联合纳武利尤单抗的探索性研究也证明，这一新型序贯方案在整个治疗期间维持了FACT-Hep分数的总体稳定（中位至恶化时间5.5个月），且未对患者的HRQoL造成损害 [7]。LEAP-002、CheckMate-9DW及ORIENT-32等临床研究也从不同维度提供了免疫联合疗法改善PRO的确凿证据。

四、生存与生活质量的有机整合：网络Meta分析的启示

2025年发表于JAMA Oncology的一项重磅网络Meta分析，首次将晚期肝癌系统治疗中的生存期与QoL数据进行了深度整合 [8]。该研究纳入了9项3期随机临床试验的6425例患者，系统评估了不同方案在EORTC-QLQ-C30/HCC18各维度上的表现（图3）。

量化数据揭示了各种治疗方案在改善特异性QoL上的不同优势：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是降低GHS/QoL恶化风险（HR 0.63, 95%CI：0.46-0.85）、疼痛恶化风险（HR 0.65, 95%CI：0.46-0.92）及腹胀恶化风险（HR 0.57, 95%CI：0.37-0.86）可能性最高的治疗方案；而替雷利珠单抗则在降低身体功能恶化风险（HR 0.45, 95%CI：0.32-0.63）和疲劳恶化风险（HR 0.47, 95%CI：0.36-0.61）方面拔得头筹。

然而，该研究同样指出，在黄疸这一肝癌特异性症状的控制上，目前尚未有任何一种治疗方案显著优于索拉非尼，部分联合方案甚至可能加剧这一指标恶化。这为临床实践中后续治疗方案的精细化选择与不良反应管理提供了极具价值的警示。

图3 整合晚期HCC治疗中生存期与QoL数据的网络Meta分析结果（引自作者PPT）

五、结语

综上所述，PRO真实还原了患者在诊治过程中的切身体验，使冰冷的临床数据带有人性的温度。它不仅赋能医生更加敏锐地捕捉症状的细微变化，也为全面评估抗肿瘤治疗的真实获益提供了不可或缺的视角。面对目前uHCC领域PRO报道相对匮乏的现状，未来的临床实践与研究亟需积极探索多维度的PRO评估体系。只有让直接来源于患者的声音成为肿瘤治疗决策的核心依据之一，才能实现医疗服务质量与患者生存尊严的同步提升。

参考文献

[1] https://www.fda.gov/science-research/focus-areas-regulatory-science-report/focus-area-patient-reported-outcomes-and-other-clinical-outcome-assessments

[2] Basch E et al. Lancet Oncol. 2006;7(11):903-9.

[3] Serper M et al. Hepatology. 2022;76(1):251-274.

[4] Teixeira MM et al. Front Med (Lausanne). 2022 Aug 12;9:968272.

[5] Finn RS et al. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905.

[6] Sangro B et al. J Clin Oncol. 2024;42(23):2790-2799.

[7] De la Torre-Aláez M et al. J Patient Rep Outcomes. 2025;9(1):39.

[8] Celsa C et al. JAMA Oncol. 2025;11(10):1160-1168.

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