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呼吸道黏膜持续接触吸入性过敏原、污染物及细菌、病毒等病原体，是抵御外界入侵的第一道防线。黏膜免疫是一个高度特化且动态的网络，整合了免疫耐受、屏障保护、免疫监视、组织修复和长期免疫记忆等多项功能。一旦这些功能失衡，便可能引发急性病毒或细菌感染、真菌定植以及慢性炎症性疾病等多种疾病。COVID-19全球大流行进一步凸显了在呼吸道入口诱导局部与全身免疫的迫切需求，也推动了黏膜疫苗和吸入性抗体疗法的快速发展。

四川大学的Xiawei Wei/Xuemei He教授团队在本刊发表了题为“Respiratory mucosal immunity: Biological functions, diseases, prevention and therapy”的综述，系统阐述了呼吸道黏膜免疫的主要生物学功能及其机制，概述了相关免疫失调，并重点讨论了黏膜干预策略的最新进展。其中，分泌型IgA（SIgA）约占呼吸道表面免疫球蛋白的70%，鼻腔接种比肌肉注射更能有效诱导其产生；组织驻留记忆T（TRM）细胞即使在缺乏中和抗体的情况下也能提供保护（图1）。

图1呼吸道黏膜免疫系统的适应性免疫应答（原文中Figure 1）

在生物学功能上，呼吸道黏膜免疫依靠多重机制维持稳态。免疫耐受主要依赖调节性T细胞（Tregs）及IL-10、TGF-β等抗炎因子，Tregs的分化和活性由转录因子Foxp3调控。树突状细胞在微生物代谢产物（如短链脂肪酸、维生素A衍生物）作用下获得致耐受表型，并通过分泌TGF-β和视黄酸，促进初始T细胞分化为Foxp3⁺ Tregs。上皮屏障则通过紧密连接、黏液纤毛清除、抗菌肽和SIgA阻挡微生物入侵；屏障一旦被突破，固有免疫与适应性免疫协同清除病原体，随后组织修复机制恢复上皮完整性。综述特别指出，黏膜长寿浆细胞（LLPCs）与记忆B细胞（MBCs）的功能协同正成为持久黏膜抗体记忆的新范式，有望重塑可持续呼吸道保护的疫苗策略（图1）。

在疫苗平台方面，综述比较了五大类呼吸道黏膜疫苗的免疫编程特征：减毒活疫苗能激活病原体识别受体（PRR），无需佐剂即可产生强免疫原性，目前获批的鼻腔疫苗均为减毒活流感疫苗；灭活疫苗保留全病毒颗粒结构，可诱导更广谱的抗体应答，但灭活过程可能丢失抗原或病原体相关分子模式（PAMPs），从而削弱应答的持久性。蛋白亚基疫苗、病毒载体疫苗和mRNA-LNP疫苗则各有特点。下一代黏膜疫苗应优先在上呼吸道建立局部免疫——这是病原体入侵和传播的首要部位——其保护效力不应仅以全身抗体水平衡量，还需纳入鼻腔SIgA、黏膜中和活性、病毒脱落减少及组织驻留免疫记忆等上呼吸道相关指标，从而将保护理念从全身免疫原性转向可阻断局部感染和传播的传播阻断免疫（图2）。

图2呼吸道黏膜疫苗平台的免疫编程特征（原文中Figure 2）

在抗原设计方面，综述提出了升级路线图：从传统的毒株匹配型单一优势抗原（如刺突蛋白），经储备导向策略，最终走向广谱保护策略——利用跨病毒科的保守抗原（如S2亚基、核蛋白及部分非结构蛋白），借助共识序列或计算优化的抗原设计来诱导SIgA和TRM细胞，以实现对流行变异株和新发人畜共患病毒的持久保护。然而临床转化仍面临鸿沟：鼻腔ChAdOx1 nCoV-19在动物中保护效果良好，但人体试验却仅诱导微弱且不一致的黏膜应答。dNS1-RBD疫苗三期有效率仅约28%。主要障碍包括黏膜递送效率低且个体差异大、黏膜免疫固有的致耐受倾向、缺乏标准化的黏膜保护相关指标，以及动物模型的预测效度有限。要突破这些瓶颈，需采取整合性的技术驱动策略：借助单细胞测序和空间转录组学构建高分辨率黏膜免疫图谱以指导理性设计；开发干粉吸入器等创新递送装置；采用肌肉初免-鼻腔加强的联合免疫方案；并建立标准化的黏膜IgA等临床终点评价指标。只有这样，才能推动呼吸道黏膜疫苗从概念真正走向临床（图3）。

图3下一代呼吸道疫苗的抗原策略升级路线图（原文中Figure 3）

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304226001728

引用这篇文章：

Zhang Y, Song Z, Hong W, et al. Respiratory mucosal immunity: Biological functions, diseases, prevention and therapy. Genes Dis. 2026;13(6):102200.

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