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Nature:科学家揭示杏仁核星形胶质细胞初级纤毛介导应激相关行为的分子机制

来源 2026-08-12 21:34:52 医疗新闻

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杏仁核参与情绪调节、学习记忆、压力反应等过程。纤毛是基于微管的高度保守的细胞表面突起。其中，初级纤毛作为一类非运动型纤毛，其膜结构包裹着轴丝微管。被誉为细胞“天线”的初级纤毛，在动物器官发育、分化及组织稳态维持中发挥核心调控作用。杏仁核星形胶质细胞在应激状态下，其蛋白质及基因表达水平均发生改变，与初级纤毛相关的分子表达水平降低，且其初级纤毛形态呈缩短状态。

2026年8月5日加州大学洛杉矶分校Baljit S. Khakh团队在Nature杂志发表文章揭示了杏仁核星形胶质细胞初级纤毛介导应激相关行为的分子机制。

01 慢性应激显著减少杏仁核星形胶质细胞初级纤毛长度和体积

经历2周的避水应激（WRS)和慢性束缚应激（CRS）的小鼠表现出焦虑样和抑郁样行为障碍。免疫荧光实验发现WRS和CRS小鼠杏仁核脑区cFOS阳性神经元数量显著增多，GFAP阳性星形胶质细胞数量显著减少。进一步对CRS和WAS小鼠进行星形胶质细胞特异性RNA-seq分析，发现CRS组29个差异表达基因（DEGs）上调，24个DEGs下调；WAS组则分别有86个DEGs下调和41个DEGs上调。值得注意的是，两组中下调的DEGs均显著富集于初级纤毛相关功能通路。

为验证小鼠杏仁核星形胶质细胞是否具有初级纤毛，首先利用纤毛富集标志物ARL13B与AC3进行免疫荧光共染，结果显示约80%的星形胶质细胞呈ARL13B阳性或AC3阳性。进一步利用工具小鼠特异性敲除星形胶质细胞中的ARL13B或IFT88（纤毛内转运核心蛋白），初级纤毛结构数量显著减少，上述证据表明杏仁核星形胶质细胞存在初级纤毛。然而，CRS或WAS小鼠杏仁核星形胶质细胞初级纤毛的长度与体积均显著减少，而神经元初级纤毛的长度则未受明显影响。

图1、 CRS或WAS小鼠杏仁核星形胶质细胞初级纤毛的长度与体积均显著减少

02 激活星形胶质细胞G_i或G_q蛋白逆转慢性应激引起的抑郁样行为

初级纤毛是GPCR介导信号转导的重要枢纽，而GPCR通路对星形胶质细胞功能具有关键调控作用。蛋白组学分析发现CRS和WAS小鼠杏仁核星形胶质细胞富集表达GPCR，其中大多数是Gi或Gq蛋白。杏仁核脑区注射hM4Di（Gi偶联型）和hM3Dq（Gq偶联型）工具病毒，特异性激活星形胶质细胞G_i或Gq蛋白，结果发现激活星形胶质细胞G_i或Gq蛋白均未能逆转由CRS引起的体重下降、肾上腺重量增加或胸腺重量减少。激活星形胶质细胞G_i蛋白可逆转CRS或WAS诱发的初级纤毛结构紊乱，并能改善焦虑样行为，但激活Gq蛋白并不发挥改善作用。激活星形胶质细胞Gi或Gq蛋白均逆转由CRS或WAS引起的抑郁样行为。

图2、激活星形胶质细胞G_i或Gq蛋白逆转慢性应激引起的抑郁样行为

03 杏仁核星形胶质细胞初级纤毛通过影响星形胶质细胞功能调控应激相关行为

为进一步探究G_i蛋白调控应激引起的焦虑和抑郁样行为的分子机制，对杏仁核脑区蛋白质组学分析发现星形胶质细胞富集最多的Gi蛋白为鞘氨醇磷酸受体S1PR1。原位杂交实验发现S1PR1蛋白在星形胶质细胞胞体中表达密集，但在终足及邻近的内皮细胞中亦有表达；而在星形胶质细胞的初级纤毛并不表达S1PR1蛋白。尽管CRS和WAS小鼠杏仁核星形胶质细胞S1PR1蛋白水平并未发生变化，但激活S1PR1可显著改善CRS或WAS引起的抑郁样行为。

为探究星形胶质细胞初级纤毛的功能，研究人员特异性敲除星形胶质细胞Arl13b引起杏仁核脑区146个上调和159个下调DEGs，这些DEGs主要包括与GPCRs、Ca²⁺信号传导、初级纤毛及细胞间接触相关的基因。进一步利用病毒载体工具特异性敲除杏仁核星形胶质细胞Ift88引起129个DEGs，这些基因主要涉及胶质细胞反应性、细胞外基质（ECM）、纤毛生物学相关信号。敲除Ift88可显著改善CRS引起的焦虑样行为，并不缓解抑郁样行为。这些结果表明杏仁核星形胶质细胞初级纤毛通过影响星形胶质细胞功能调控应激相关行为。