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背景介绍

增生性瘢痕（HS）是以HS成纤维细胞过度增殖和致密细胞外基质（ECM）过度沉积为特征的病理性瘢痕，临床治疗面临愈合周期长、复发率高等挑战。HS的突出特征之一是缺氧微环境——大量肌成纤维细胞增殖和ECM积累逐步压迫并闭塞局部微血管网络，进一步加剧组织缺氧，导致HS组织氧分压降低、HIF-1α表达升高。致密的ECM物理屏障严重阻碍了治疗药物的经皮渗透和病灶内扩散，而缺氧微环境又极大限制了依赖氧气的疗法（如光动力治疗）的活性氧产生效率。因此，亟需能够同时增强穿透、缓解缺氧并实现高效治疗的主动干预策略。

研究思路

针对上述挑战，浙江大学王幽香教授与计剑教授团队受临床超声微泡跨屏障运输启发，开发了中空卟啉金属有机框架（H-PMOF）纳米气泡，通过将富氧全氟辛基溴（PFOB）封装于H-PMOF空腔内形成HPPO纳米气泡。H-PMOF的中空结构相比实心结构显著增强了声动力治疗（SDT）效果，同时MOF框架通过空间隔离防止卟啉自淬灭。为实现有效经皮递送，HPPO纳米气泡被整合入溶解性微针（MN）平台。超声激活下，HPPO实现双重“声物理-声化学”响应：PFOB核心诱导声空化以突破致密纤维化屏障并启动氧释放，H-PMOF壳层介导强效的氧增强SDT。体外和体内实验证实HPPO微针贴片实现了“增强穿透、缓解缺氧、高效SDT”的协同“三联动”效应，为深部病理性瘢痕的精准治疗提供了新途径。相关内容以 "Oxygen-enriching Hollow MOF as Nanobubbles to Enhance Treatment of Hypertrophic Scar via Microneedle-Mediated Sonodynamic Therapy" 发表在 《Biomaterials》！

图片解析

图1. H-PMOF的表征： (a) H-PMOF合成示意图（ZIF-8模板法）。(b) TEM显示ZIF-8（左，~100 nm）和H-PMOF（右，空心结构，腔径~90 nm，壳厚~30 nm）。(c) TEM元素映射显示Zr信号（外壳）强而Zn信号（ZIF-8模板）弱，证实模板完全蚀刻。(d) PXRD证实H-PMOF缺失ZIF-8特征峰，晶型与PCN-224相似。(e) FTIR显示羧酸C-O峰消失、C=O峰位移，证实Zr-TCPP配位。(f) N₂吸附-脱附等温线及孔径分布证实介孔结构。

图2. HPPO的表征： (a) HPPO制备及超声响应示意图。(b) TEM元素映射显示C、N、O、Zr、F五种元素共存，证实PFOB成功装载。(c) 超声触发下HPPO氧释放速率显著高于H-PMOF和HPP组。(d-e) DPBF探针检测单线态氧生成显示HPPO+US组DPBF衰减最显著（~81.4%），优于H-PMOF+US（58.7%）和PCN-224+US（28.5%）。

图3. 体外声动力疗效： (a-b) DCFH-DA荧光染色和流式定量显示HPPO+US组ROS阳性细胞达61.7%，为H-PMOF+US组（22.1%）近3倍。(c) CCK-8显示HPPO+US在50 μg/mL浓度下细胞活力低于20%。(d) 活/死染色显示HPPO+US组红色荧光最强。(e) 流式凋亡检测显示HPPO+US组凋亡率达92%。(f) JC-1染色显示HPPO+US组线粒体膜电位丧失最严重，绿色荧光占主导。

图4. MN系统的制备与表征： (a) HPPO MN制备流程。(b) 光学和SEM图像显示10×10阵列，针高~1000 μm、基底宽500 μm。(c) 元素映射显示Zr和F在针体中均匀分布。(d) 力学测试显示HPPO MN在400 μm位移下每针强度超1 N，满足皮肤穿刺要求。(e-f) 兔耳HS组织插入和H&E染色证实MN成功穿透角质层。(g) 3D CLSM显示HPPO MN+US组荧光扩散范围最广、穿透最深。

图5. 兔耳HS模型体内抗瘢痕评价： (a) 实验时间线（第0天造模，第21天开始治疗，每7天一次，第42天取样）。(b) 大体照片显示HPPO MN+US组瘢痕颜色接近正常皮肤、边界模糊、平坦柔软。(c-f) H&E、Masson和天狼星红染色及定量分析显示HPPO MN+US组瘢痕抬高指数最低（~1.2）、细胞密度最低、I/III型胶原比值最接近正常皮肤。(g) 免疫荧光显示HPPO MN+US组α-SMA和HIF-1α表达最低，证实成纤维细胞活化抑制和缺氧缓解。

结论

本研究为克服HS致密ECM屏障、缓解缺氧微环境并诱导过度增殖HSFbs凋亡，合成了中空卟啉MOF（H-PMOF），其中空结构相比实心结构显著增强了SDT效率。通过将PFOB和氧气封装于空腔内，构建了双重“声物理-声化学”响应系统HPPO。体外和体内研究表明，HPPO MN贴片有效绕过表皮屏障，超声触发下PFOB介导的空化效应使纳米气泡进一步突破致密纤维化组织实现深部递送，同时缓解缺氧，协同增强SDT的抗瘢痕效果，表现为优异的HSFbs细胞毒性和减少的胶原沉积。该工作为增生性瘢痕的精准治疗提供了一种有前景的高效策略，并拓展了SDT在纤维化皮肤疾病管理中的临床潜力。

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